Specyficzna dla alleli ekspresja receptora gorzkiego smaku

Podstawowa biologia gorzkiego smaku. Uważa się, że percepcja gorzkiego smaku wyewoluowała jako mechanizm chroniący przed spożyciem toksycznych materiałów i jest wynikiem aktywacji liganda jednego z ponad 25 różnych receptorów gorzkiego smaku, tak zwanych T2R (1). Receptory te znajdują się na języku w tak zwanych brodawkach grzybopodobnych, strukturach przypominających grzyby, które zawierają kubki smakowe z receptorami reagującymi na różne smaki, w tym słodki, słony, kwaśny, umami i gorzki. Prototypowym przykładem jednego z tych gorzkich ligandów jest fenylotiokarbamid (PTC), który aktywuje receptor T2R38. Chociaż początkowo zidentyfikowano go w komórkach smakowych typu II, T2R38 ulega również ekspresji w nabłonku nosa, gdzie bierze udział we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej na atakujące bakterie (2-6).

TAS2R38: System modelowy do badań genotypowo-fenotypowych. Wcześniejsze badania zidentyfikowały dwie główne formy T2R38, aktywną i nieaktywną, które charakteryzują się trzema wariantami genetycznymi w genie TAS2R38. Warianty te prowadzą do trzech zmian aminokwasów, proliny (P) do alaniny (A) w pozycji 49, alaniny (A) do waliny (V) w pozycji 262 i waliny (V) do izoleucyny (I) w pozycji 296 w receptor T2R38. Osoby homozygotyczne pod względem formy aktywnej (PAV/PAV) wykrywają gorycz w związkach zawierających ugrupowanie tiomocznika (-N-C=S), w tym PTC, 6-n-propylotiouracyl (PROP) i związek roślinny goitryna, powszechny w żywności, takiej jak jako zielone warzywa (7-9). Reagują również na laktony acylo-homoseryny (AHL), klasę związków wytwarzanych jako cząsteczki sygnałowe przez niektóre bakterie, wywołując szybką reakcję obronną składającą się ze zwiększonej częstotliwości uderzeń rzęsek (CBF) w celu ułatwienia usuwania śluzu i wytwarzania tlenku azotu (NO ), gaz, który może dyfundować do dróg oddechowych i zabijać bakterie (4). Natomiast ci, którzy są homozygotami pod względem wszystkich trzech wariantów (AVI/AVI), spożywają te związki bez postrzegania ich jako gorzkich i nie wydają się reagować na AHL (10). Częstotliwość zarówno aktywnych, jak i nieaktywnych form TAS2R38 jest bliska równowadze 50:50 w wielu ludzkich grupach rasowych, w tym Amerykanach pochodzenia europejskiego i afrykańskiego.

Hipoteza heterozygoty. Co ciekawe, osoby heterozygotyczne pod względem aktywnej formy receptora (AVI/PAV) wykazują wysoce zmienne fenotypy, przy czym niektórzy ludzie są bardzo wrażliwi na gorzkie związki, a inni potrzebują wysokich stężeń, aby w ogóle ich posmakować (11). Podczas gdy badacze wiedzą, że gęstość brodawek smakowych odgrywa przynajmniej pewną rolę w tej zmienności

, nasze wstępne dane dotyczące smaku sugerują, że zakres odpowiedzi jest powiązany z tym, ile mRNA ulega ekspresji z aktywnej (PAV) formy receptora, co jest koncepcją zwaną ekspresją specyficzną dla allelu (12). Tak jest na przykład w przypadku analizy spożycia kofeiny, która silnie koreluje z aktywną ekspresją mRNA (12). Badacze stawiają zatem hipotezę, że obfitość aktywnego mRNA TAS2R38 u osobników heterozygotycznych również przewiduje biologicznie istotną zmianę wielkości odpowiedzi obronnych w obecności AHL (13-15). Proponowane badania pozwolą ustalić, czy tak jest w rzeczywistości i czy ludzie, którzy mają wysoką obfitość mRNA w tkance smakowej (brodawki grzybopodobne), mają również odpowiednio wysoką obfitość w nabłonku nosa, czy też regulacja jest zależna od tkanki. Pozwoli nam to określić, czy testy smaku mogą zapewnić wiarygodną reprezentację funkcji receptora w innych tkankach i typach komórek. Jeśli obfitość mRNA okaże się kluczowym czynnikiem, badacze ustalą, czy osoby o wysokiej ekspresji podtrzymują tę ekspresję w czasie.

Warto zauważyć, że badanie przeprowadzone przez dr Reeda i współpracowników wykazało, że populacja w Filadelfii zawierała 18% osobników w grupie homozygotycznej bez degustacji (AVI), 17% w grupie homozygotycznej degustacyjnej (PAV) i 37% we wspólnej grupie heterozygotycznej (AVI/PAV) (16). Pozostałe 28% zostało rozdzielone między dziesięć innych mniej powszechnych genotypów, które nie będą analizowane w tym badaniu. Tak więc, ponieważ większość populacji jest heterozygotyczna, dogłębne zrozumienie ich zdolności do zwalczania infekcji jest ważne klinicznie.

Znaczenie kliniczne. Jako jedna z najczęstszych chorób przewlekłych w Stanach Zjednoczonych, przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych pociąga za sobą bezpośrednie koszty leczenia w wysokości 3,5-5 miliardów dolarów rocznie. Częstość jej występowania wynosi 146 na 1000 i wzrasta (17). Nasze wcześniejsze badania wykazały, że osoby z dwiema kopiami aktywnej postaci T2R38 mają nabłonek nosa, który bardzo skutecznie broni się przed niektórymi bakteriami, takimi jak Pseudomonas aeruginosa, i są mniej narażone na rozwój ciężkiego przewlekłego zapalenia zatok przynosowych wymagającego operacji, podczas gdy osoby z dwiema nieaktywnymi formami nie mogą bronić się tak skutecznie i są bardziej narażone na rozwój ciężkiego przewlekłego zapalenia zatok przynosowych wymagającego interwencji chirurgicznej. Ponieważ leczenie przewlekłego zapalenia zatok przynosowych obejmuje wiele rund antybiotykoterapii i często leczenie chirurgiczne poprzez funkcjonalną endoskopową operację zatok (FESS), badania te mają znaczący wpływ na zarządzanie antybiotykami, zachorowalność i śmiertelność chirurgiczną oraz wydatki na opiekę zdrowotną.