Allelspezifische Expression eines bitteren Geschmacksrezeptors

Die grundlegende Biologie des bitteren Geschmacks. Es wird angenommen, dass sich die Wahrnehmung von Bittergeschmack als Mechanismus zum Schutz vor der Aufnahme toxischer Materialien entwickelt hat und das Ergebnis der Ligandenaktivierung eines von mehr als 25 verschiedenen Bittergeschmacksrezeptoren, sogenannten T2Rs (1). Diese Rezeptoren befinden sich auf der Zunge in sogenannten pilzförmigen Papillen, pilzähnlichen Strukturen, die Geschmacksknospen mit Rezeptoren enthalten, die auf eine Vielzahl von Geschmacksrichtungen reagieren, darunter süß, salzig, sauer, Umami und bitter. Ein prototypisches Beispiel für einen dieser Bitterliganden ist Phenylthiocarbamid (PTC), das den T2R38-Rezeptor aktiviert. Obwohl T2R38 ursprünglich in Typ-II-Geschmackszellen identifiziert wurde, wird es auch im Nasenepithel exprimiert, wo es an den Reaktionen der angeborenen Immunabwehr auf eindringende Bakterien beteiligt ist (2-6).

TAS2R38: Ein Modellsystem für Genotyp-Phänotyp-Studien. Frühere Studien haben zwei Hauptformen von T2R38 identifiziert, aktive und inaktive, die durch drei genetische Varianten im TAS2R38-Gen gekennzeichnet sind. Diese Varianten führen zu drei Aminosäureänderungen, Prolin (P) zu Alanin (A) an Position 49, Alanin (A) zu Valin (V) an Position 262 und Valin (V) zu Isoleucin (I) an Position 296 in der T2R38-Rezeptor. Personen, die für die aktive Form (PAV/PAV) homozygot sind, erkennen Bitterkeit in Verbindungen, die eine Thioharnstoffeinheit (-N-C=S) enthalten, einschließlich PTC, 6-n-Propylthiouracil (PROP) und der Pflanzenverbindung Goitrin, die in Lebensmitteln wie z als grünes Gemüse (7-9). Sie reagieren auch auf Acyl-Homoserin-Lactone (AHLs), eine Klasse von Verbindungen, die von bestimmten Bakterien als Signalmoleküle produziert werden und eine schnelle Abwehrreaktion auslösen, die aus einer erhöhten Ziliarschlagfrequenz (CBF) besteht, um die mukoziliäre Clearance zu erleichtern, und der Bildung von Stickstoffmonoxid (NO ), ein Gas, das in die Atemwege diffundieren und Bakterien abtöten kann (4). Im Gegensatz dazu konsumieren diejenigen, die für alle drei Varianten (AVI/AVI) homozygot sind, diese Verbindungen, ohne sie als bitter zu empfinden, und scheinen nicht auf AHLs anzusprechen (10). Die Häufigkeit sowohl der aktiven als auch der inaktiven Form von TAS2R38 liegt in vielen menschlichen Rassengruppen, einschließlich Amerikanern europäischer und afrikanischer Abstammung, bei etwa 50:50.

Die Heterozygoten-Hypothese. Interessanterweise weisen Personen, die für die aktive Form des Rezeptors (AVI/PAV) heterozygot sind, sehr unterschiedliche Phänotypen auf, wobei einige Menschen sehr empfindlich auf Bitterstoffe reagieren und andere hohe Konzentrationen benötigen, um sie überhaupt zu schmecken (11). Die Forscher wissen zwar, dass die Dichte der Geschmackspapillen bei dieser Variabilität zumindest eine gewisse Rolle spielt

, deuten unsere vorläufigen Geschmacksdaten darauf hin, dass der Reaktionsbereich davon abhängt, wie viel mRNA von der aktiven (PAV) Form des Rezeptors exprimiert wird, ein Konzept, das als allelspezifische Expression bezeichnet wird (12). Dies ist beispielsweise bei der Analyse des Koffeinkonsums der Fall, der stark mit einer aktiven mRNA-Expression korreliert (12). Die Forscher stellen daher die Hypothese auf, dass die Fülle an aktiver TAS2R38-mRNA in heterozygoten Personen auch die biologisch signifikante Veränderung des Ausmaßes von Abwehrreaktionen in Gegenwart von AHLs vorhersagt (13–15). Ob dies tatsächlich der Fall ist und ob Menschen mit einer hohen mRNA-Häufigkeit im Geschmacksgewebe (fungiforme Papillen) auch eine entsprechend hohe mRNA-Häufigkeit im Nasenepithel aufweisen oder ob die Regulation gewebeabhängig ist, soll die geplante Studie klären. Auf diese Weise können wir feststellen, ob Geschmackstests eine zuverlässige Darstellung der Rezeptorfunktion in anderen Geweben und Zelltypen liefern könnten. Sollte sich die mRNA-Häufigkeit als Schlüsselfaktor erweisen, werden die Forscher feststellen, ob Hochexprimierer diese Expression über die Zeit aufrechterhalten.

Bemerkenswert ist, dass eine von Dr. Reed und Mitarbeitern durchgeführte Studie ergab, dass die Bevölkerung in Philadelphia 18 % der Personen in der Gruppe der homozygoten Nicht-Taster (AVI), 17 % in der Gruppe der homozygoten Taster (PAV) und 37 % in der Gruppe der gemeinsamen heterozygoten Personen enthielt (AVI/PAV) (16). Die restlichen 28 % verteilten sich auf zehn weitere, weniger verbreitete Genotypen, die in dieser Studie nicht analysiert werden. Da die Mehrheit der Bevölkerung heterozygot ist, ist ein gründliches Verständnis ihrer Fähigkeit, Infektionen zu bekämpfen, klinisch wichtig.

Klinische Bedeutung. Als eine der häufigsten chronischen Erkrankungen in den Vereinigten Staaten verursacht die chronische Rhinosinusitis jährliche direkte Behandlungskosten von 3,5 bis 5 Milliarden US-Dollar. Die Inzidenz liegt bei 146 pro 1.000, Tendenz steigend (17). Unsere früheren Studien haben gezeigt, dass Personen mit zwei Kopien der aktiven Form von T2R38 ein Nasenepithel haben, das sehr effektiv gegen bestimmte Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa verteidigt, und weniger wahrscheinlich eine schwere chronische Rhinosinusitis entwickeln, die eine Operation erfordert, während Personen mit zwei inaktiven Formen können sich nicht so effektiv wehren und entwickeln eher eine schwere chronische Rhinosinusitis, die einen chirurgischen Eingriff erfordert. Da die Behandlung der chronischen Rhinosinusitis mehrere Runden mit Antibiotika und häufig eine chirurgische Behandlung durch funktionelle endoskopische Nasennebenhöhlenchirurgie (FESS) umfasst, hat diese Forschung erhebliche Auswirkungen auf Antibiotika-Stewardship, chirurgische Morbidität und Mortalität sowie Gesundheitsausgaben.