Аллель-специфическая экспрессия рецептора горького вкуса

Основная биология горького вкуса. Считается, что восприятие горького вкуса развилось как механизм защиты от попадания в организм токсичных материалов и является результатом активации лигандом одного из более чем 25 различных рецепторов горького вкуса, так называемых T2R (1). Эти рецепторы находятся на языке в так называемых грибовидных сосочках, грибовидных структурах, которые содержат вкусовые почки с рецепторами, реагирующими на различные вкусы, включая сладкий, соленый, кислый, умами и горький. Прототипом одного из этих горьких лигандов является фенилтиокарбамид (PTC), который активирует рецептор T2R38. Первоначально идентифицированный во вкусовых клетках типа II, T2R38 также экспрессируется в носовом эпителии, где он участвует во врожденных иммунных защитных реакциях на вторгшиеся бактерии (2-6).

TAS2R38: модельная система для исследований генотип-фенотип. Предыдущие исследования выявили две основные формы T2R38, активную и неактивную, которые характеризуются тремя генетическими вариантами в гене TAS2R38. Эти варианты приводят к замене трех аминокислот: пролина (P) на аланин (A) в положении 49, аланина (A) на валин (V) в положении 262 и валина (V) на изолейцин (I) в положении 296 в Рецептор T2R38. Лица, гомозиготные по активной (PAV/PAV) форме, обнаруживают горечь в соединениях, содержащих молекулу тиомочевины (-N-C=S), включая PTC, 6-n-пропилтиоурацил (PROP) и растительный компонент гоитрин, распространенный в пищевых продуктах, таких как как зеленые овощи (7-9). Они также реагируют на ацил-гомосеринлактоны (АГЛ), класс соединений, продуцируемых некоторыми бактериями в качестве сигнальных молекул, запуская быструю защитную реакцию, состоящую из увеличения частоты цилиарных сокращений (CBF) для облегчения мукоцилиарного клиренса и образования оксида азота (NO). ), газ, который может диффундировать в дыхательные пути и убивать бактерии (4). Напротив, гомозиготные по всем трем вариантам (AVI/AVI) потребляют эти соединения, не воспринимая их как горькие, и, по-видимому, не реагируют на АГЛ (10). Частота как активной, так и неактивной форм TAS2R38 находится на балансе 50:50 во многих человеческих расовых группах, включая американцев европейского и африканского происхождения.

Гипотеза гетерозигот. Интересно, что люди, гетерозиготные по активной форме рецептора (AVI/PAV), демонстрируют очень изменчивые фенотипы: некоторые люди очень чувствительны к горьким соединениям, а другим нужны высокие концентрации, чтобы вообще почувствовать их вкус (11). Хотя исследователи знают, что плотность вкусовых сосочков играет хоть какую-то роль в этой изменчивости.

, наши предварительные вкусовые данные предполагают, что диапазон ответа связан с тем, сколько мРНК экспрессируется из активной (PAV) формы рецептора, концепция, называемая аллель-специфической экспрессией (12). Например, это имеет место при анализе потребления кофеина, который сильно коррелирует с активной экспрессией мРНК (12). Поэтому исследователи предполагают, что обилие активной мРНК TAS2R38 у гетерозиготных индивидуумов также предсказывает биологически значимое изменение величины защитных реакций в присутствии AHL (13-15). Предлагаемое исследование определит, так ли это на самом деле, и имеют ли те люди, у которых высокое содержание мРНК во вкусовой ткани (грибовидные сосочки), также соответственно высокое содержание в назальном эпителии, или регуляция зависит от ткани. Это позволит нам определить, могут ли вкусовые тесты обеспечить надежное представление о функции рецепторов в других тканях и типах клеток. Если изобилие мРНК окажется ключевым фактором, исследователи определят, поддерживают ли высокие уровни экспрессии эту экспрессию с течением времени.

Следует отметить, что исследование, проведенное доктором Ридом и его сотрудниками, показало, что популяция в Филадельфии состоит из 18% людей в группе гомозиготных недегустаторов (AVI), 17% в группе гомозиготных дегустаторов (PAV) и 37% в общей гетерозиготной группе. (AVI/PAV) (16). Остальные 28% были распределены среди десяти других менее распространенных генотипов, которые не будут анализироваться в данном исследовании. Таким образом, поскольку большинство населения является гетерозиготным, тщательное понимание их способности бороться с инфекцией имеет клиническое значение.

Клиническое значение. Как одно из наиболее распространенных хронических заболеваний в Соединенных Штатах, хронический риносинусит требует прямых затрат на лечение в размере 3,5-5 миллиардов долларов в год. Заболеваемость составляет 146 случаев на 1000 человек и увеличивается (17). Наши предыдущие исследования показали, что у людей с двумя копиями активной формы T2R38 носовой эпителий очень эффективно защищает от определенных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa, и с меньшей вероятностью у них разовьется тяжелый хронический риносинусит, требующий хирургического вмешательства, в то время как у людей с двумя неактивными формами не могут защитить себя так же эффективно, и у них больше шансов развить тяжелый хронический риносинусит, требующий хирургического вмешательства. Поскольку лечение хронического риносинусита включает в себя несколько курсов антибиотиков и часто хирургическое лечение с помощью функциональной эндоскопической хирургии носовых пазух (FESS), это исследование имеет важное значение для рационального использования антибиотиков, хирургической заболеваемости и смертности, а также расходов на здравоохранение.