Karvasmakureseptorin alleelispesifinen ilmentyminen

Karvaan maun perusbiologia. Karvaan maun käsityksen uskotaan kehittyneen mekanismiksi, joka suojaa myrkyllisten aineiden nielemiseltä, ja se on seurausta yhden yli 25:stä erilaisesta karvasmakureseptorista, niin kutsutusta T2R:stä (1), ligandiaktivaatiosta. Nämä reseptorit löytyvät kielestä niin kutsutuissa sienimäisissä papilleissa, sienen kaltaisissa rakenteissa, jotka sisältävät makunystyröitä, joiden reseptorit reagoivat erilaisiin makuihin, mukaan lukien makea, suolainen, hapan, umami ja karvas. Prototyyppinen esimerkki yhdestä näistä katkeraista ligandeista on fenyylitiokarbamidi (PTC), joka aktivoi T2R38-reseptoria. Vaikka T2R38 tunnistettiin alun perin tyypin II makusoluissa, se ilmentyy myös nenän epiteelissä, jossa se osallistuu synnynnäisiin immuunipuolustusvasteisiin tunkeutuvia bakteereja vastaan ​​(2-6).

TAS2R38: Genotyyppi-fenotyyppitutkimusten mallijärjestelmä. Aikaisemmissa tutkimuksissa on tunnistettu kaksi T2R38:n päämuotoa, aktiivinen ja inaktiivinen, joille on tunnusomaista kolme geneettistä muunnelmaa TAS2R38-geenissä. Nämä muunnelmat johtavat kolmeen aminohappomuutokseen, proliini (P) alaniiniksi (A) asemassa 49, alaniini (A) väliiniksi (V) asemassa 262 ja valiinista (V) isoleusiiniksi (I) asemassa 296 T2R38-reseptori. Yksilöt, jotka ovat homotsygoottisia aktiivisen (PAV/PAV) muodon suhteen, havaitsevat katkeruuden yhdisteissä, jotka sisältävät tiourea (-N-C=S) -osan, mukaan lukien PTC, 6-n-propyylitiourasiili (PROP) ja kasviyhdiste goitriini, joka on yleinen elintarvikkeissa, kuten esim. vihreinä vihanneksina (7-9). Ne reagoivat myös asyylihomoseriinilaktoneihin (AHL), luokkaan yhdisteitä, joita tietyt bakteerit tuottavat signaalimolekyyleinä. Ne laukaisevat nopean puolustusreaktion, joka koostuu lisääntyneestä ciliaarista lyöntitaajuudesta (CBF) limakalvon puhdistuman helpottamiseksi ja typpioksidin (NO) muodostumisesta. ), kaasu, joka voi diffundoitua hengitysteihin ja tappaa bakteereja (4). Sitä vastoin ne, jotka ovat homotsygoottisia kaikille kolmelle variantille (AVI/AVI), kuluttavat näitä yhdisteitä pitämättä niitä katkeraina eivätkä näytä reagoivan AHL:iin (10). Sekä TAS2R38:n aktiivisten että inaktiivisten muotojen esiintymistiheys on lähes tasapainossa 50:50 monissa ihmisroturyhmissä, mukaan lukien eurooppalaiset ja afrikkalaiset amerikkalaiset.

Heterotsygoottihypoteesi. Mielenkiintoista on, että yksilöillä, jotka ovat heterotsygoottisia reseptorin aktiivisen muodon (AVI/PAV) suhteen, on erittäin vaihtelevia fenotyyppejä, ja jotkut ihmiset ovat erittäin herkkiä katkeraille yhdisteille ja toiset tarvitsevat korkeita pitoisuuksia maistaakseen niitä ollenkaan (11). Vaikka tutkijat tietävät, että makupapillien tiheydellä on ainakin jonkinlainen rooli tässä vaihtelussa

Alustavat makutietomme viittaavat siihen, että vasteen vaihteluväli on sidottu siihen, kuinka paljon mRNA:ta ekspressoituu reseptorin aktiivisesta (PAV) muodosta, jota kutsutaan alleelispesifiseksi ilmentymiseksi (12). Näin on esimerkiksi analysoitaessa kofeiinin kulutusta, joka korreloi vahvasti aktiivisen mRNA:n ilmentymisen kanssa (12). Siksi tutkijat olettavat, että aktiivisen TAS2R38-mRNA:n runsaus heterotsygoottisissa yksilöissä ennustaa myös biologisesti merkittävää muutosta puolustusvasteiden suuruudessa AHL:iden läsnä ollessa (13-15). Ehdotettu tutkimus selvittää, onko näin todella, ja onko niillä ihmisillä, joilla on korkea mRNA:n runsaus makukudoksessa (sienimäiset papillit), myös vastaavasti runsaasti nenän epiteeliä vai onko säätely kudosriippuvaista. Tämän avulla voimme määrittää, voisivatko makutestit tarjota luotettavan esityksen reseptorin toiminnasta muissa kudoksissa ja solutyypeissä. Jos mRNA:n runsaus osoittautuu avaintekijäksi, tutkijat määrittävät, ylläpitävätkö korkeat ekspressoijat tätä ilmentymistä ajan myötä.

On huomattava, että tohtori Reedin ja yhteistyökumppaneiden tekemässä tutkimuksessa havaittiin, että Philadelphian populaatiossa oli 18 % yksilöistä homotsygoottisten ei-maistajaisten (AVI) ryhmässä, 17 % homotsygoottisten maistajien (PAV) ryhmässä ja 37 % tavallisessa heterotsygoottisessa ryhmässä. (AVI/PAV) (16). Loput 28 % jakautuivat kymmenen muun vähemmän yleisen genotyypin kesken, joita ei tässä tutkimuksessa analysoida. Näin ollen, koska suurin osa väestöstä on heterotsygoottisia, heidän kykynsä torjua infektioita perusteellinen ymmärtäminen on kliinisesti tärkeää.

Lääketieteellinen merkitys. Koska krooninen rinosinusiitti on yksi yleisimmistä kroonisista sairauksista Yhdysvalloissa, sen suorat hoitokustannukset ovat 3,5–5 miljardia dollaria vuodessa. Sen ilmaantuvuus on 146 tapausta 1000 kohden ja lisääntyy (17). Aiemmat tutkimuksemme ovat osoittaneet, että henkilöillä, joilla on kaksi kopiota T2R38:n aktiivisesta muodosta, on nenäepiteeli, joka suojaa erittäin tehokkaasti tiettyjä bakteereja, kuten Pseudomonas aeruginosaa vastaan, ja heillä on vähemmän todennäköistä, että heillä on vaikea krooninen, leikkausta vaativa rinosinuiitti, kun taas henkilöillä, joilla on kaksi inaktiivista muotoa. eivät pysty puolustautumaan yhtä tehokkaasti, ja heillä on todennäköisemmin vaikea krooninen rinosinuiitti, joka vaatii kirurgista toimenpidettä. Koska kroonisen rinosinuiitin hoitoon kuuluu useita antibioottikierroksia ja usein kirurgista hoitoa toiminnallisen endoskooppisen poskiontelokirurgian (FESS) avulla, tällä tutkimuksella on merkittäviä vaikutuksia antibioottien hoitoon, kirurgisten sairastuvuuden ja kuolleisuuden sekä terveydenhuoltokulujen kannalta.