Allelspesifikk uttrykk for en bitter smaksreseptor

Den grunnleggende biologien til bitter smak. Oppfatningen av bitter smak antas å ha utviklet seg som en mekanisme for å beskytte mot inntak av giftige materialer, og er et resultat av ligandaktivering av en av mer enn 25 forskjellige bitter smaksreseptorer, såkalte T2R (1). Disse reseptorene finnes på tungen i det som kalles fungiform papiller, sopplignende strukturer som inneholder smaksløker med reseptorer som reagerer på en rekke smaker, inkludert søtt, salt, surt, umami og bittert. Et prototypisk eksempel på en av disse bitre liganden er fenyltiokarbamid (PTC), som aktiverer T2R38-reseptoren. Mens det opprinnelig ble identifisert i type II smaksceller, uttrykkes T2R38 også i neseepitel, hvor det deltar i medfødte immunforsvarsresponser mot invaderende bakterier (2-6).

TAS2R38: Et modellsystem for genotype-fenotypestudier. Tidligere studier har identifisert to hovedformer av T2R38, aktiv og inaktiv, som er preget av tre genetiske varianter i TAS2R38-genet. Disse variantene resulterer i tre aminosyreendringer, prolin (P) til alanin (A) i posisjon 49, alanin (A) til valin (V) i posisjon 262, og valin (V) til isoleucin (I) i posisjon 296 i T2R38 reseptor. Personer som er homozygote for den aktive (PAV/PAV)-formen oppdager bitterhet i forbindelser som inneholder en tiourea-del (-N-C=S), inkludert PTC, 6-n-propyltiouracil (PROP), og planteforbindelsen goitrin, vanlig i matvarer som f.eks. som grønne grønnsaker (7-9). De reagerer også på acyl-homoserin-laktoner (AHL), en klasse av forbindelser produsert som signalmolekyler av visse bakterier, og utløser en rask forsvarsreaksjon bestående av økt ciliary beat-frekvens (CBF) for å lette mucociliær clearance, og generering av nitrogenoksid (NO) ), en gass som kan diffundere inn i luftveiene og drepe bakterier (4). I motsetning til dette bruker de som er homozygote for alle tre variantene (AVI/AVI) disse forbindelsene uten å oppfatte dem som bitre og ser ikke ut til å reagere på AHL (10). Hyppigheten av både de aktive og inaktive formene av TAS2R38 er på en nesten balanse på 50:50 i mange menneskelige rasegrupper, inkludert amerikanere av europeisk og afrikansk avstamning.

Heterozygote-hypotesen. Interessant nok viser individer som er heterozygote for den aktive formen av reseptoren (AVI/PAV) svært varierende fenotyper, med noen mennesker som er svært følsomme for bitre forbindelser, og andre trenger høye konsentrasjoner for å smake dem i det hele tatt (11). Mens etterforskerne vet at smakspapilletetthet spiller i det minste en rolle i denne variasjonen

, antyder våre foreløpige smaksdata at responsområdet er knyttet til hvor mye mRNA som uttrykkes fra den aktive (PAV) formen av reseptoren, et konsept som kalles allelspesifikk ekspresjon (12). For eksempel er dette tilfellet når man analyserer koffeinforbruk, som er sterkt korrelert med aktivt mRNA-uttrykk (12). Etterforskerne antar derfor at overfloden av aktivt TAS2R38 mRNA i heterozygote individer også forutsier den biologisk signifikante endringen i omfanget av defensive responser i nærvær av AHL (13-15). Den foreslåtte studien vil avgjøre om dette faktisk er tilfelle, og om de som har høy mRNA-overflod i smaksvev (fungiform papiller) også har tilsvarende høy forekomst av neseepitel, eller om regulering er vevsavhengig. Dette vil tillate oss å avgjøre om smakstester kan gi en pålitelig representasjon av reseptorfunksjon i andre vev og celletyper. Skulle mRNA-overflod vise seg å være en nøkkelfaktor, vil etterforskerne avgjøre om høye uttrykkere opprettholder dette uttrykket over tid.

Det er verdt å merke seg at en studie utført av Dr. Reed og medarbeidere fant at befolkningen i Philadelphia inneholdt 18 % av individene i den homozygote nontaster-gruppen (AVI), 17 % i den homozygote smaksprøvegruppen (PAV) og 37 % i den vanlige heterozygote gruppen. (AVI/PAV) (16). De resterende 28 % var fordelt på ti andre mindre vanlige genotyper, som ikke vil bli analysert i denne studien. Ettersom majoriteten av befolkningen er heterozygot, er en grundig forståelse av deres evne til å bekjempe infeksjon derfor klinisk viktig.

Klinisk signifikans. Som en av de vanligste kroniske tilstandene i USA, påkaller kronisk rhinosinusitt en direkte behandlingskostnad på 3,5-5 milliarder dollar årlig. Forekomsten er 146 per 1000 og økende (17). Våre tidligere studier har vist at individer med to kopier av den aktive formen av T2R38 har neseepitel som forsvarer svært effektivt mot visse bakterier, slik som Pseudomonas aeruginosa, og har mindre sannsynlighet for å utvikle alvorlig kronisk rhinosinusitt som krever kirurgi, mens de med to inaktive former kan ikke forsvare seg like effektivt, og er mer sannsynlig å utvikle alvorlig kronisk rhinosinusitt som krever kirurgisk inngrep. Fordi behandlingen av kronisk rhinosinusitt involverer flere runder med antibiotika og ofte kirurgisk behandling gjennom funksjonell endoskopisk sinuskirurgi (FESS), har denne forskningen betydelige implikasjoner for antibiotikaforvaltning, kirurgisk sykelighet og dødelighet, og helseutgifter.