Allelspecifieke uitdrukking van een bittere smaakreceptor

De basisbiologie van bittere smaak. Aangenomen wordt dat de perceptie van bittere smaak is geëvolueerd als een mechanisme om te beschermen tegen de inname van giftige materialen, en is het resultaat van ligandactivering van een van de meer dan 25 verschillende bittere smaakreceptoren, de zogenaamde T2R's (1). Deze receptoren bevinden zich op de tong in zogenaamde fungiforme papillen, paddestoelachtige structuren die smaakpapillen bevatten met receptoren die reageren op een verscheidenheid aan smaken, waaronder zoet, zout, zuur, umami en bitter. Een prototypisch voorbeeld van een van deze bittere liganden is fenylthiocarbamide (PTC), dat de T2R38-receptor activeert. Hoewel T2R38 aanvankelijk werd geïdentificeerd in smaakcellen van het type II, wordt het ook tot expressie gebracht in het neusepitheel, waar het deelneemt aan aangeboren immuunafweerreacties tegen binnendringende bacteriën (2-6).

TAS2R38: een modelsysteem voor genotype-fenotype-onderzoeken. Eerdere studies hebben twee hoofdvormen van T2R38 geïdentificeerd, actief en inactief, die worden gekenmerkt door drie genetische varianten in het TAS2R38-gen. Deze varianten resulteren in drie aminozuurveranderingen, proline (P) naar alanine (A) op positie 49, alanine (A) naar valine (V) op positie 262 en valine (V) naar isoleucine (I) op positie 296 in de T2R38-receptor. Individuen die homozygoot zijn voor de actieve (PAV/PAV) vorm detecteren bitterheid in verbindingen die een thioureum (-NC=S) deel bevatten, waaronder PTC, 6-n-propylthiouracil (PROP) en de plantaardige stof goitrin, gebruikelijk in voedingsmiddelen zoals als groene groenten (7-9). Ze reageren ook op acyl-homoserinelactonen (AHL's), een klasse verbindingen die door bepaalde bacteriën worden geproduceerd als signaalmoleculen, die een snelle afweerreactie opwekken bestaande uit verhoogde ciliaire slagfrequentie (CBF) om mucociliaire klaring te vergemakkelijken, en het genereren van stikstofmonoxide (NO). ), een gas dat in de luchtwegen kan diffunderen en bacteriën kan doden (4). Degenen die daarentegen homozygoot zijn voor alle drie de varianten (AVI/AVI) consumeren deze verbindingen zonder ze als bitter te ervaren en lijken niet te reageren op AHL's (10). De frequentie van zowel de actieve als de inactieve vormen van TAS2R38 is bijna in evenwicht van 50:50 in veel menselijke raciale groepen, waaronder Amerikanen van Europese en Afrikaanse afkomst.

De heterozygote hypothese. Interessant is dat individuen die heterozygoot zijn voor de actieve vorm van de receptor (AVI/PAV) zeer variabele fenotypes vertonen, waarbij sommige mensen erg gevoelig zijn voor bittere verbindingen en anderen hoge concentraties nodig hebben om ze überhaupt te proeven (11). Terwijl de onderzoekers weten dat de dichtheid van smaakpapillen op zijn minst een rol speelt in deze variabiliteit

, suggereren onze voorlopige smaakgegevens dat het responsbereik gekoppeld is aan hoeveel mRNA tot expressie wordt gebracht door de actieve (PAV) vorm van de receptor, een concept dat allelspecifieke expressie wordt genoemd (12). Dit is bijvoorbeeld het geval bij het analyseren van cafeïneconsumptie, die sterk correleert met actieve mRNA-expressie (12). De onderzoekers veronderstellen daarom dat de overvloed aan actief TAS2R38-mRNA bij heterozygote individuen ook de biologisch significante verandering in omvang van afweerreacties in de aanwezigheid van AHL's voorspelt (13-15). De voorgestelde studie zal bepalen of dit inderdaad het geval is, en of die mensen met een hoge mRNA-abundantie in smaakweefsel (fungiforme papillen) ook een navenant hoge overvloed hebben in neusepitheel, of dat de regulatie weefselafhankelijk is. Dit stelt ons in staat om te bepalen of smaaktesten een betrouwbare weergave kunnen geven van de receptorfunctie in andere weefsels en celtypen. Mocht mRNA-abundantie een sleutelfactor blijken te zijn, dan zullen de onderzoekers bepalen of high-expressors deze expressie in de loop van de tijd behouden.

Merk op dat een studie uitgevoerd door Dr. Reed en medewerkers ontdekte dat de bevolking in Philadelphia 18% van de individuen in de homozygote nontaster (AVI) -groep bevatte, 17% in de homozygote proever (PAV) -groep en 37% in de gewone heterozygote groep. (AVI/PAV) (16). De resterende 28% was verdeeld over tien andere, minder vaak voorkomende genotypen, die in deze studie niet zullen worden geanalyseerd. Aangezien de meerderheid van de bevolking heterozygoot is, is een grondig begrip van hun vermogen om infecties te bestrijden dus klinisch belangrijk.

Klinische betekenis. Als een van de meest voorkomende chronische aandoeningen in de Verenigde Staten veroorzaakt chronische rhinosinusitis een directe behandelingskost van 3,5 tot 5 miljard dollar per jaar. De incidentie is 146 per 1.000 en neemt toe (17). Onze eerdere studies hebben aangetoond dat personen met twee exemplaren van de actieve vorm van T2R38 neusepitheel hebben dat zeer effectief verdedigt tegen bepaalde bacteriën, zoals Pseudomonas aeruginosa, en minder snel ernstige chronische rhinosinusitis ontwikkelen waarvoor een operatie nodig is, terwijl degenen met twee inactieve vormen kunnen zichzelf niet zo effectief verdedigen en hebben meer kans op het ontwikkelen van ernstige chronische rhinosinusitis die chirurgische ingreep vereist. Omdat de behandeling van chronische rhinosinusitis meerdere antibioticakuren omvat en vaak chirurgische behandeling door middel van functionele endoscopische sinuschirurgie (FESS), heeft dit onderzoek belangrijke implicaties voor antibioticabeheer, chirurgische morbiditeit en mortaliteit en uitgaven voor gezondheidszorg.