Expresión específica de alelo de un receptor de sabor amargo

La biología básica del sabor amargo. Se cree que la percepción del sabor amargo ha evolucionado como un mecanismo para proteger contra la ingestión de materiales tóxicos y es el resultado de la activación de ligandos de uno de los más de 25 receptores diferentes del sabor amargo, los llamados T2R (1). Estos receptores se encuentran en la lengua en lo que se denominan papilas fungiformes, estructuras parecidas a hongos que contienen papilas gustativas con receptores que responden a una variedad de sabores que incluyen dulce, salado, agrio, umami y amargo. Un ejemplo prototípico de uno de estos ligandos amargos es la feniltiocarbamida (PTC), que activa el receptor T2R38. Si bien se identificó inicialmente en las células gustativas de tipo II, T2R38 también se expresa en el epitelio nasal, donde participa en las respuestas de defensa inmunitarias innatas a las bacterias invasoras (2-6).

TAS2R38: Un sistema modelo para estudios de genotipo-fenotipo. Estudios previos han identificado dos formas principales de T2R38, activa e inactiva, que se caracterizan por tres variantes genéticas en el gen TAS2R38. Estas variantes dan como resultado tres cambios de aminoácidos, prolina (P) a alanina (A) en la posición 49, alanina (A) a valina (V) en la posición 262 y valina (V) a isoleucina (I) en la posición 296 en el receptor T2R38. Las personas que son homocigóticas para la forma activa (PAV/PAV) detectan el amargor en compuestos que contienen un resto tiourea (-N-C=S), incluidos PTC, 6-n-propiltiouracilo (PROP) y el compuesto vegetal goitrin, común en alimentos como como vegetales verdes (7-9). También responden a acil-homoserina lactonas (AHL), una clase de compuestos producidos como moléculas de señalización por ciertas bacterias, lo que desencadena una reacción de defensa rápida que consiste en un aumento de la frecuencia de latidos ciliares (CBF) para facilitar la eliminación mucociliar y la generación de óxido nítrico (NO ), un gas que puede difundirse en las vías respiratorias y matar bacterias (4). Por el contrario, aquellos que son homocigotos para las tres variantes (AVI/AVI) consumen estos compuestos sin percibirlos como amargos y no parecen responder a los AHL (10). La frecuencia de las formas activa e inactiva de TAS2R38 está en un equilibrio cercano a 50:50 en muchos grupos raciales humanos, incluidos los estadounidenses de ascendencia europea y africana.

La hipótesis del heterocigoto. Curiosamente, los individuos heterocigotos para la forma activa del receptor (AVI/PAV) exhiben fenotipos muy variables, con algunas personas muy sensibles a los compuestos amargos y otras que necesitan altas concentraciones para saborearlos (11). Si bien los investigadores saben que la densidad de las papilas gustativas juega al menos algún papel en esta variabilidad

, nuestros datos de sabor preliminares sugieren que el rango de respuesta está relacionado con la cantidad de ARNm que se expresa a partir de la forma activa (PAV) del receptor, un concepto denominado expresión específica de alelo (12). Por ejemplo, este es el caso cuando se analiza el consumo de cafeína, que se correlaciona fuertemente con la expresión activa de ARNm (12). Por lo tanto, los investigadores plantean la hipótesis de que la abundancia de ARNm de TAS2R38 activo en individuos heterocigotos también predice el cambio biológicamente significativo en la magnitud de las respuestas defensivas en presencia de AHL (13-15). El estudio propuesto determinará si este es realmente el caso, y si aquellas personas que tienen una gran abundancia de ARNm en el tejido gustativo (papilas fungiformes) también tienen una abundancia correspondientemente alta en el epitelio nasal, o si la regulación depende del tejido. Esto nos permitirá determinar si las pruebas de sabor podrían brindar una representación confiable de la función del receptor en otros tejidos y tipos de células. En caso de que la abundancia de ARNm resulte ser un factor clave, los investigadores determinarán si los expresadores altos mantienen esta expresión a lo largo del tiempo.

Cabe destacar que un estudio realizado por el Dr. Reed y sus colaboradores encontró que la población de Filadelfia contenía un 18 % de individuos en el grupo homocigoto no catador (AVI), un 17 % en el grupo homocigoto catador (PAV) y un 37 % en el grupo heterocigoto común (AVI/PAV) (16). El 28% restante se distribuyó entre otros diez genotipos menos comunes, que no serán analizados en este estudio. Por lo tanto, dado que la mayoría de la población es heterocigota, es clínicamente importante comprender a fondo su capacidad para combatir infecciones.

Significación clínica. Como una de las condiciones crónicas más comunes en los Estados Unidos, la rinosinusitis crónica invoca un costo de tratamiento directo de $ 3.5-5 mil millones anuales. Su incidencia es de 146 por 1.000 y va en aumento (17). Nuestros estudios previos han demostrado que las personas con dos copias de la forma activa de T2R38 tienen un epitelio nasal que defiende muy eficazmente contra ciertas bacterias, como Pseudomonas aeruginosa, y tienen menos probabilidades de desarrollar rinosinusitis crónica grave que requiera cirugía, mientras que aquellos con dos formas inactivas no pueden defenderse con tanta eficacia y es más probable que desarrollen rinosinusitis crónica grave que requiera intervención quirúrgica. Debido a que el tratamiento de la rinosinusitis crónica implica múltiples rondas de antibióticos y, a menudo, el manejo quirúrgico a través de la cirugía endoscópica funcional de los senos nasales (FESS), esta investigación tiene implicaciones significativas para la administración de antibióticos, la morbilidad y mortalidad quirúrgicas y los gastos de atención médica.