Alelicky specifická exprese receptoru hořké chuti

Základní biologie hořké chuti. Předpokládá se, že vnímání hořké chuti se vyvinulo jako mechanismus ochrany před požitím toxických materiálů a je výsledkem ligandové aktivace jednoho z více než 25 různých receptorů hořké chuti, takzvaných T2R (1). Tyto receptory se nacházejí na jazyku v takzvaných houbových papilách, houbách podobných strukturách, které obsahují chuťové pohárky s receptory reagujícími na různé chutě včetně sladké, slané, kyselé, umami a hořké. Typickým příkladem jednoho z těchto hořkých ligandů je fenylthiokarbamid (PTC), který aktivuje receptor T2R38. Zatímco byl původně identifikován v chuťových buňkách typu II, T2R38 je také exprimován v nosním epitelu, kde se účastní vrozených imunitních obranných reakcí na invazní bakterie (2-6).

TAS2R38: Modelový systém pro studie genotypu a fenotypu. Předchozí studie identifikovaly dvě hlavní formy T2R38, aktivní a neaktivní, které se vyznačují třemi genetickými variantami v genu TAS2R38. Tyto varianty vedou ke třem změnám aminokyselin, prolin (P) na alanin (A) v pozici 49, alanin (A) na valin (V) v pozici 262 a valin (V) na isoleucin (I) v pozici 296 v pozici receptor T2R38. Jedinci, kteří jsou homozygotní pro aktivní formu (PAV/PAV), detekují hořkost ve sloučeninách obsahujících thiomočovinovou (-N-C=S) část, včetně PTC, 6-n-propylthiouracilu (PROP) a rostlinné sloučeniny goitrin, běžné v potravinách, jako je např. jako zelená zelenina (7-9). Reagují také na acyl-homoserinové laktony (AHL), třídu sloučenin produkovaných jako signální molekuly určitými bakteriemi, spouštějící rychlou obrannou reakci sestávající ze zvýšené frekvence ciliárních tepů (CBF), aby se usnadnila mukociliární clearance, a generování oxidu dusnatého (NO). ), plyn, který může difundovat do dýchacích cest a zabíjet bakterie (4). Naproti tomu ti, kteří jsou homozygotní pro všechny tři varianty (AVI/AVI), konzumují tyto sloučeniny, aniž by je vnímali jako hořké, a nezdá se, že by na AHL reagovali (10). Frekvence aktivních i neaktivních forem TAS2R38 je u mnoha lidských rasových skupin, včetně Američanů evropského a afrického původu, téměř v rovnováze 50:50.

Heterozygotní hypotéza. Je zajímavé, že jedinci heterozygotní pro aktivní formu receptoru (AVI/PAV) vykazují vysoce variabilní fenotypy, přičemž někteří lidé jsou velmi citliví na hořké sloučeniny a jiní potřebují vysoké koncentrace, aby je vůbec ochutnali (11). Zatímco vyšetřovatelé vědí, že hustota chuťových papil hraje v této variabilitě alespoň nějakou roli

Naše předběžné údaje o chuti naznačují, že rozsah odpovědi je vázán na to, kolik mRNA je exprimováno z aktivní (PAV) formy receptoru, což je koncept nazývaný alelově specifická exprese (12). Tak je tomu například při analýze spotřeby kofeinu, která silně koreluje s aktivní expresí mRNA (12). Vyšetřovatelé proto předpokládají, že množství aktivní TAS2R38 mRNA u heterozygotních jedinců také předpovídá biologicky významnou změnu velikosti obranných reakcí v přítomnosti AHL (13-15). Navrhovaná studie určí, zda tomu tak skutečně je a zda lidé, kteří mají vysoký výskyt mRNA v chuťové tkáni (fungiformní papily), mají také odpovídající vysoký výskyt v nosním epitelu, nebo zda je regulace závislá na tkáni. To nám umožní určit, zda by chuťové testy mohly poskytnout spolehlivou reprezentaci funkce receptoru v jiných tkáních a typech buněk. Pokud by se abundance mRNA ukázala jako klíčový faktor, výzkumníci určí, zda vysoké expresory udrží tuto expresi v průběhu času.

Je třeba poznamenat, že studie provedená Dr. Reedem a spolupracovníky zjistila, že populace ve Philadelphii obsahovala 18 % jedinců ve skupině homozygotních netasterů (AVI), 17 % ve skupině homozygotních ochutnávačů (PAV) a 37 % ve skupině běžných heterozygotů. (AVI/PAV) (16). Zbývajících 28 % bylo rozděleno mezi deset dalších méně běžných genotypů, které nebudou v této studii analyzovány. Vzhledem k tomu, že většina populace je heterozygotní, je důkladné pochopení jejich schopnosti bojovat s infekcí klinicky důležité.

Klinický význam. Jako jeden z nejběžnějších chronických stavů ve Spojených státech si chronická rinosinusitida vyžaduje přímé náklady na léčbu ve výši 3,5 až 5 miliard USD ročně. Její incidence je 146 na 1 000 a stále se zvyšuje (17). Naše předchozí studie ukázaly, že jedinci se dvěma kopiemi aktivní formy T2R38 mají nosní epitel, který se velmi účinně brání některým bakteriím, jako je Pseudomonas aeruginosa, a je u nich méně pravděpodobné, že se u nich vyvine závažná chronická rinosinusitida vyžadující chirurgický zákrok, zatímco ti se dvěma neaktivními formami nemohou se tak účinně bránit a s větší pravděpodobností se u nich vyvine závažná chronická rinosinusitida vyžadující chirurgický zákrok. Vzhledem k tomu, že léčba chronické rinosinusitidy zahrnuje více kol antibiotik a často chirurgické řešení prostřednictvím funkční endoskopické sinusové chirurgie (FESS), má tento výzkum významné důsledky pro dohled nad antibiotiky, chirurgickou morbiditu a mortalitu a výdaje na zdravotní péči.