Allel-specifik udtryk for en bitter smagsreceptor

Den grundlæggende biologi af bitter smag. Opfattelsen af ​​bitter smag menes at have udviklet sig som en mekanisme til at beskytte mod indtagelse af giftige materialer, og er resultatet af ligandaktivering af en af ​​mere end 25 forskellige bitter smagsreceptorer, såkaldte T2R'er (1). Disse receptorer findes på tungen i det, der kaldes fungiform papiller, svampelignende strukturer, der indeholder smagsløg med receptorer, der reagerer på en række forskellige smage, herunder sødt, salt, surt, umami og bittert. Et prototypisk eksempel på en af ​​disse bitre ligander er phenylthiocarbamid (PTC), som aktiverer T2R38-receptoren. Mens det oprindeligt blev identificeret i type II smagsceller, udtrykkes T2R38 også i nasalt epitel, hvor det deltager i medfødte immunforsvarsresponser på invaderende bakterier (2-6).

TAS2R38: Et modelsystem for genotype-fænotype undersøgelser. Tidligere undersøgelser har identificeret to hovedformer af T2R38, aktiv og inaktiv, som er karakteriseret ved tre genetiske varianter i TAS2R38-genet. Disse varianter resulterer i tre aminosyreændringer, prolin (P) til alanin (A) i position 49, alanin (A) til valin (V) i position 262 og valin (V) til isoleucin (I) i position 296 i T2R38 receptor. Personer, der er homozygote for den aktive (PAV/PAV) form, opdager bitterhed i forbindelser, der indeholder en thiourinstof (-N-C=S) del, herunder PTC, 6-n-propylthiouracil (PROP) og planteforbindelsen goitrin, almindelig i fødevarer som f.eks. som grønne grøntsager (7-9). De reagerer også på acyl-homoserine lactoner (AHL'er), en klasse af forbindelser produceret som signalmolekyler af visse bakterier, der udløser en hurtig forsvarsreaktion bestående af øget ciliary beat frekvens (CBF) for at lette slimhinde clearance og dannelse af nitrogenoxid (NO) ), en gas, der kan diffundere ind i luftvejene og dræbe bakterier (4). I modsætning hertil indtager de, der er homozygote for alle tre varianter (AVI/AVI), disse forbindelser uden at opfatte dem som bitre og ser ikke ud til at reagere på AHL'er (10). Hyppigheden af ​​både de aktive og inaktive former for TAS2R38 er på en næsten balance på 50:50 i mange menneskelige racegrupper, herunder amerikanere af europæisk og afrikansk afstamning.

Heterozygote-hypotesen. Interessant nok udviser individer, der er heterozygote for den aktive form af receptoren (AVI/PAV), meget varierende fænotyper, hvor nogle mennesker er meget følsomme over for bitre forbindelser, og andre har brug for høje koncentrationer for overhovedet at smage dem (11). Mens efterforskerne ved, at smagspapillernes tæthed spiller i det mindste en rolle i denne variation

, antyder vores foreløbige smagsdata, at responsområdet er bundet til, hvor meget mRNA der udtrykkes fra den aktive (PAV) form af receptoren, et koncept kaldet allelspecifik ekspression (12). For eksempel er dette tilfældet, når man analyserer koffeinforbrug, som er stærkt korreleret med aktiv mRNA-ekspression (12). Forskerne antager derfor, at overfloden af ​​aktivt TAS2R38 mRNA i heterozygote individer også forudsiger den biologisk signifikante ændring i størrelsen af ​​defensive responser i nærvær af AHL'er (13-15). Den foreslåede undersøgelse vil afgøre, om dette rent faktisk er tilfældet, og om de mennesker, der har høj mRNA-forekomst i smagsvæv (fungiform papiller), også har tilsvarende høj forekomst i næseepitel, eller om regulering er vævsafhængig. Dette vil give os mulighed for at afgøre, om smagstest kan give en pålidelig repræsentation af receptorfunktion i andre væv og celletyper. Skulle mRNA-overflod vise sig at være en nøglefaktor, vil efterforskerne afgøre, om høje udtrykkere opretholder denne ekspression over tid.

Det er værd at bemærke, at en undersøgelse udført af Dr. Reed og samarbejdspartnere fandt, at befolkningen i Philadelphia indeholdt 18 % af individerne i gruppen med homozygote smagsløse (AVI), 17 % i gruppen med homozygote smagsprøver (PAV) og 37 % i den almindelige heterozygote gruppe. (AVI/PAV) (16). De resterende 28 % var fordelt på ti andre mindre almindelige genotyper, som ikke vil blive analyseret i denne undersøgelse. Da størstedelen af ​​befolkningen er heterozygot, er en grundig forståelse af deres evne til at bekæmpe infektion således klinisk vigtig.

Klinisk betydning. Som en af ​​de mest almindelige kroniske tilstande i USA, påkalder kronisk rhinosinusitis en direkte behandlingsomkostning på 3,5-5 milliarder dollars årligt. Dens forekomst er 146 pr. 1.000 og stigende (17). Vores tidligere undersøgelser har vist, at personer med to kopier af den aktive form af T2R38 har næseepitel, der forsvarer meget effektivt mod visse bakterier, såsom Pseudomonas aeruginosa, og er mindre tilbøjelige til at udvikle alvorlig kronisk rhinosinusitis, der kræver operation, mens dem med to inaktive former kan ikke forsvare sig selv så effektivt, og er mere tilbøjelige til at udvikle alvorlig kronisk rhinosinusitis, der kræver kirurgisk indgreb. Fordi behandlingen af ​​kronisk rhinosinusitis involverer flere runder af antibiotika og ofte kirurgisk behandling gennem funktionel endoskopisk sinuskirurgi (FESS), har denne forskning betydelige implikationer for antibiotikaforvaltning, kirurgisk morbiditet og dødelighed og sundhedsudgifter.