Expression allèle-spécifique d'un récepteur du goût amer

La biologie fondamentale du goût amer. On pense que la perception du goût amer a évolué en tant que mécanisme de protection contre l'ingestion de matières toxiques et est le résultat de l'activation par le ligand de l'un des plus de 25 récepteurs de goût amer différents, appelés T2R (1). Ces récepteurs se trouvent sur la langue dans ce qu'on appelle des papilles fongiformes, des structures ressemblant à des champignons qui contiennent des papilles gustatives avec des récepteurs répondant à une variété de goûts, notamment sucré, salé, acide, umami et amer. Un exemple prototypique de l'un de ces ligands amers est le phénylthiocarbamide (PTC), qui active le récepteur T2R38. Bien qu'initialement identifié dans les cellules gustatives de type II, T2R38 est également exprimé dans l'épithélium nasal, où il participe aux réponses de défense immunitaire innée contre les bactéries envahissantes (2-6).

TAS2R38 : Un système modèle pour les études de génotype-phénotype. Des études antérieures ont identifié deux formes principales de T2R38, active et inactive, qui sont caractérisées par trois variantes génétiques du gène TAS2R38. Ces variantes entraînent trois changements d'acides aminés, la proline (P) en alanine (A) en position 49, l'alanine (A) en valine (V) en position 262 et la valine (V) en isoleucine (I) en position 296 dans le Récepteur T2R38. Les personnes homozygotes pour la forme active (PAV/PAV) détectent l'amertume dans les composés contenant une fraction thiourée (-N-C=S), y compris le PTC, le 6-n-propylthiouracile (PROP) et le composé végétal goitrine, courant dans les aliments tels que comme légumes verts (7-9). Ils répondent également aux acyl-homosérine lactones (AHL), une classe de composés produits comme molécules de signalisation par certaines bactéries, déclenchant une réaction de défense rapide consistant en une augmentation de la fréquence des battements ciliaires (CBF) pour faciliter la clairance mucociliaire et la génération d'oxyde nitrique (NO ), un gaz qui peut diffuser dans les voies respiratoires et tuer les bactéries (4). En revanche, ceux qui sont homozygotes pour les trois variants (AVI/AVI) consomment ces composés sans les percevoir comme amers et ne semblent pas répondre aux AHL (10). La fréquence des formes actives et inactives de TAS2R38 est proche de l'équilibre de 50:50 dans de nombreux groupes raciaux humains, y compris les Américains d'ascendance européenne et africaine.

L'hypothèse hétérozygote. Fait intéressant, les individus hétérozygotes pour la forme active du récepteur (AVI/PAV) présentent des phénotypes très variables, certaines personnes étant très sensibles aux composés amers, et d'autres nécessitant des concentrations élevées pour les goûter (11). Bien que les chercheurs sachent que la densité des papilles gustatives joue au moins un certain rôle dans cette variabilité

, nos données gustatives préliminaires suggèrent que la plage de réponse est liée à la quantité d'ARNm exprimée à partir de la forme active (PAV) du récepteur, un concept appelé expression spécifique d'allèle (12). C'est par exemple le cas lors de l'analyse de la consommation de caféine, qui est fortement corrélée à l'expression active de l'ARNm (12). Les chercheurs émettent donc l'hypothèse que l'abondance de l'ARNm actif de TAS2R38 chez les individus hétérozygotes prédit également le changement biologiquement significatif de l'ampleur des réponses défensives en présence d'AHL (13-15). L'étude proposée déterminera si c'est effectivement le cas et si les personnes qui ont une abondance élevée d'ARNm dans les tissus gustatifs (papilles fongiformes) ont également une abondance élevée correspondante dans l'épithélium nasal, ou si la régulation dépend des tissus. Cela nous permettra de déterminer si les tests de goût pourraient fournir une représentation fiable de la fonction des récepteurs dans d'autres tissus et types de cellules. Si l'abondance de l'ARNm s'avère être un facteur clé, les chercheurs détermineront si les exprimeurs élevés maintiennent cette expression au fil du temps.

Il convient de noter qu'une étude réalisée par le Dr Reed et ses collaborateurs a révélé que la population de Philadelphie contenait 18 % d'individus dans le groupe homozygote non-goûteur (AVI), 17 % dans le groupe homozygote dégustateur (PAV) et 37 % dans le groupe hétérozygote commun. (AVI/PAV) (16). Les 28% restants ont été répartis entre dix autres génotypes moins courants, qui ne seront pas analysés dans cette étude. Ainsi, comme la majorité de la population est hétérozygote, une compréhension approfondie de leur capacité à combattre l'infection est cliniquement importante.

Signification clinique. En tant que l'une des maladies chroniques les plus courantes aux États-Unis, la rhinosinusite chronique entraîne un coût de traitement direct de 3,5 à 5 milliards de dollars par an. Son incidence est de 146 pour 1 000 et en augmentation (17). Nos études antérieures ont montré que les individus avec deux copies de la forme active de T2R38 ont un épithélium nasal qui se défend très efficacement contre certaines bactéries, telles que Pseudomonas aeruginosa, et sont moins susceptibles de développer une rhinosinusite chronique sévère nécessitant une intervention chirurgicale, tandis que ceux avec deux formes inactives ne peuvent pas se défendre aussi efficacement et sont plus susceptibles de développer une rhinosinusite chronique sévère nécessitant une intervention chirurgicale. Étant donné que le traitement de la rhinosinusite chronique implique plusieurs séries d'antibiotiques et souvent une prise en charge chirurgicale par chirurgie endoscopique fonctionnelle des sinus (FESS), cette recherche a des implications importantes pour la gestion des antibiotiques, la morbidité et la mortalité chirurgicales et les dépenses de santé.