Espressione allele-specifica di un recettore del gusto amaro

La biologia di base del gusto amaro. Si pensa che la percezione del gusto amaro si sia evoluta come meccanismo di protezione contro l'ingestione di materiali tossici, ed è il risultato dell'attivazione del ligando di uno degli oltre 25 diversi recettori del gusto amaro, i cosiddetti T2R (1). Questi recettori si trovano sulla lingua in quelle che vengono chiamate papille fungiformi, strutture simili a funghi che contengono papille gustative con recettori che rispondono a una varietà di gusti tra cui dolce, salato, acido, umami e amaro. Un esempio tipico di uno di questi ligandi amari è la feniltiocarbamide (PTC), che attiva il recettore T2R38. Sebbene inizialmente identificato nelle cellule gustative di tipo II, T2R38 è anche espresso nell'epitelio nasale, dove partecipa alle risposte di difesa immunitaria innata ai batteri invasori (2-6).

TAS2R38: un sistema modello per studi genotipo-fenotipo. Studi precedenti hanno identificato due forme principali di T2R38, attiva e inattiva, caratterizzate da tre varianti genetiche nel gene TAS2R38. Queste varianti determinano tre cambiamenti di aminoacidi, prolina (P) in alanina (A) in posizione 49, alanina (A) in valina (V) in posizione 262 e valina (V) in isoleucina (I) in posizione 296 nel Recettore T2R38. Gli individui omozigoti per la forma attiva (PAV/PAV) rilevano l'amarezza nei composti contenenti una porzione di tiourea (-N-C=S), tra cui PTC, 6-n-propiltiouracile (PROP) e il composto vegetale goitrina, comune in alimenti come come verdure verdi (7-9). Rispondono anche ai lattoni acil-omoserina (AHL), una classe di composti prodotti come molecole di segnalazione da alcuni batteri, innescando una rapida reazione di difesa consistente in un aumento della frequenza del battito ciliare (CBF) per facilitare la clearance mucociliare e la generazione di ossido nitrico (NO ), un gas che può diffondersi nelle vie aeree e uccidere i batteri (4). Al contrario, coloro che sono omozigoti per tutte e tre le varianti (AVI/AVI) consumano questi composti senza percepirli come amari e non sembrano rispondere agli AHL (10). La frequenza di entrambe le forme attive e inattive di TAS2R38 è quasi al 50:50 in molti gruppi razziali umani, compresi gli americani di origine europea e africana.

L'ipotesi dell'eterozigote. È interessante notare che gli individui eterozigoti per la forma attiva del recettore (AVI/PAV) mostrano fenotipi altamente variabili, con alcune persone molto sensibili ai composti amari e altri che necessitano di alte concentrazioni per gustarli (11). Mentre i ricercatori sanno che la densità delle papille gustative gioca almeno un ruolo in questa variabilità

, i nostri dati preliminari sul gusto suggeriscono che l'intervallo di risposta è legato alla quantità di mRNA espressa dalla forma attiva (PAV) del recettore, un concetto chiamato espressione allele-specifica (12). Ad esempio, questo è il caso quando si analizza il consumo di caffeina, che è fortemente correlato con l'espressione attiva dell'mRNA (12). I ricercatori ipotizzano quindi che l'abbondanza di mRNA TAS2R38 attivo negli individui eterozigoti predice anche il cambiamento biologicamente significativo nell'entità delle risposte difensive in presenza di AHL (13-15). Lo studio proposto determinerà se questo è effettivamente il caso e se quelle persone che hanno un'elevata abbondanza di mRNA nel tessuto gustativo (papille fungiformi) hanno anche un'abbondanza corrispondentemente elevata nell'epitelio nasale, o se la regolazione è dipendente dal tessuto. Questo ci consentirà di determinare se i test del gusto potrebbero fornire una rappresentazione affidabile della funzione del recettore in altri tessuti e tipi di cellule. Se l'abbondanza di mRNA dovesse rivelarsi un fattore chiave, i ricercatori determineranno se gli alti espressi sostengono questa espressione nel tempo.

Da notare, uno studio condotto dal Dr. Reed e collaboratori ha rilevato che la popolazione di Filadelfia conteneva il 18% di individui nel gruppo omozigote non assaggiatore (AVI), il 17% nel gruppo omozigote assaggiatore (PAV) e il 37% nel gruppo eterozigote comune (AVI/PAV) (16). Il restante 28% è stato distribuito tra altri dieci genotipi meno comuni, che non saranno analizzati in questo studio. Pertanto, poiché la maggior parte della popolazione è eterozigote, una conoscenza approfondita della loro capacità di combattere le infezioni è clinicamente importante.

Significato clinico. Essendo una delle condizioni croniche più comuni negli Stati Uniti, la rinosinusite cronica comporta un costo di trattamento diretto di $ 3,5-5 miliardi all'anno. La sua incidenza è di 146 per 1.000 e in aumento (17). I nostri studi precedenti hanno dimostrato che gli individui con due copie della forma attiva di T2R38 hanno un epitelio nasale che difende molto efficacemente da alcuni batteri, come Pseudomonas aeruginosa, e hanno meno probabilità di sviluppare rinosinusite cronica grave che richiede un intervento chirurgico, mentre quelli con due forme inattive non possono difendersi in modo efficace e hanno maggiori probabilità di sviluppare rinosinusite cronica grave che richiede un intervento chirurgico. Poiché il trattamento della rinosinusite cronica comporta più cicli di antibiotici e spesso la gestione chirurgica attraverso la chirurgia endoscopica funzionale del seno (FESS), questa ricerca ha implicazioni significative per la gestione degli antibiotici, la morbilità e la mortalità chirurgiche e le spese sanitarie.