GLP-1受容体によるインスリン分泌の調節

AIM2: この研究の目的は、インスリン抵抗性に対するベータ細胞の応答に対する基礎 GLP-1 アクションの役割を決定することです。 健康な被験者は、実験的インスリン抵抗性の誘導の前後に、GLP-1r 遮断で測定された空腹時 GLP-1 作用を持っています。 研究者らは、空腹時の GLP-1 作用が増加して、実験的なインスリン抵抗性を補うという仮説を立てています。

この研究には最大 20 ～ 25 人の健康な参加者が登録され、スクリーニング採血で多くのスクリーニング失敗が生じることが予想されますが、10 ～ 15 人の被験者が研究プロトコル全体を完了すると推定されます。 登録された参加者は、同意訪問を含む3回の研究訪問と、絶食GLP-1効果を決定するためにGLP-1受容体拮抗薬Exendin（9-39）を追加した高血糖クランプ手順を含む2回の注入研究訪問を完了するよう求められます。 各注入手順は 2 時間続きます。 被験者は、インスリン抵抗性を誘発するために、Visit-2 と Visit-3 の間の約 1 週間、デキサメタゾンを毎日服用するよう求められます。

治験責任医師は、時間と反復試験の影響に対する対照として、6 ～ 10 人の追加の被験者を登録します。 これらの個人は、約1週間間隔でデキサメタゾンなしで同一のクランプを持ち、研究スタッフによって無作為に決定されます.

訪問 2 ～ 3 の主な結果は、実験的にインスリン抵抗性を誘発する前後の空腹時グルコース刺激インスリン分泌に対する Ex-9 の効果を測定することです。 分析のための主要な実験変数は、クランプ中の C-ペプチドになります。 平均値は、グルコースのみの刺激の期間と Ex-9 によるグルコースとの間で比較されます。 アクティブな治療アームの各被験者について、時間 (0 ～ 60 対 60 ～ 120 分) と治療 (Dex 対 Dex なし) を 2 つの要因として使用して、反復測定のために双方向 ANOVA を使用してデータを分析します。 調査官のこれまでの調査に基づいて、調査官はEx-9による重大な時間的影響を予想しています。 治療との相互作用がある場合、研究者は、実験的なインスリン抵抗性が空腹時の GLP-1 効果に影響を与えると結論付けます。 対照被験者からのデータも同様に分析されます。ここで、研究者は相互作用がないと予想しており、空腹時の GLP-1 が安定した測定であることを示しています。 研究者らの以前の研究では、グルコース クランプ中に Ex-9 を使用して、ランプの各ステップの終了時のインスリン濃度の平均変動係数は 30% でした。 この被験者間変動の推定値を使用して、80% の検出力と 0.05 の有意水準で GLP-1 ランプの後続のステップ間の 20% の差を検出するには、8 人の被験者が必要になります。

AIM3: この研究の Aim-3 の目的は、やせ型、肥満、前糖尿病、および 2 型糖尿病 (T2DM) 被験者の空腹時血糖調節に対する基礎 GLP-1 アクションの役割を決定することです。 約15〜20人の被験者が、耐糖能のスペクトル全体で年齢が一致する被験者のこの横断的研究を完了し、ベータ細胞機能が低下するにつれて空腹時GLP-1作用が増加するという仮説をテストするために使用されます.

Aim-3 に登録された参加者は、同意来院を含む 2 回の研究来院と、高血糖クランプとアンタゴニスト Exendin (9-39) の注入を含む 1 回の点滴来院を完了するよう求められます。 注入手順は約 2 時間続きます。

Aim-3 の主要なアウトカム指標は、空腹時 GLP-1 効果です。 これは、Ex-9 がある場合とない場合の定常状態のグルコース刺激インスリン分泌の差として定義されます。 差は、Ex-9 を含まないグルコース刺激インスリン分泌のパーセンテージとして表され、やせた、肥満および糖尿病のコホート間の比較のための主要な変数として機能します。