Regulering av insulinsekresjon av GLP-1-reseptoren

AIM2: Hensikten med denne studien er å bestemme rollen til basal GLP-1-virkning på beta-celleresponsen på insulinresistens. Friske forsøkspersoner vil ha fastende GLP-1-virkning bestemt med GLP-1r-blokkering før og etter induksjon av eksperimentell insulinresistens. Etterforskerne antar at fastende GLP-1-virkning vil øke for å kompensere for eksperimentell insulinresistens.

Studien vil registrere opptil 20-25 friske deltakere, og selv om det forventes at blodprøvetakingen vil gi en rekke skjermfeil, er det anslått at 10-15 forsøkspersoner vil fullføre hele studieprotokollen. Registrerte deltakere vil bli bedt om å gjennomføre tre studiebesøk inkludert samtykkebesøket og to infusjonsstudiebesøk som vil inkludere hyperglykemiske klemmeprosedyrer med tillegg av GLP-1-reseptorantagonisten Exendin (9-39) for å bestemme den fastende GLP-1-effekten. Hver infusjonsprosedyre vil vare i 2 timer. Forsøkspersonene vil bli bedt om å ta deksametason daglig i omtrent en uke mellom besøk-2 og besøk-3 for å indusere insulinresistens.

Etterforskerne vil registrere 6-10 ekstra personer som kontroller for tidseffekter og gjentatte tester. Disse personene vil ha identiske klemmer uten deksametason med ca. 1 ukes intervaller og vil bli bestemt tilfeldig av studiepersonell.

Det primære resultatet for besøk 2-3 vil være å måle effekten av Ex-9 på fastende glukosestimulert insulinsekresjon før og etter eksperimentelt indusert insulinresistens. Den primære eksperimentelle variabelen for analyse vil være C-peptid under klemmen. Gjennomsnittsverdier vil bli sammenlignet mellom perioden med kun glukosestimulering og glukose med Ex-9. For hvert individ i den aktive behandlingsarmen vil data bli analysert ved å bruke 2-veis ANOVA for gjentatte målinger ved bruk av tid (0-60 vs 60-120 min) og behandling (Dex vs no Dex) som de to faktorene. Basert på etterforskernes tidligere studier forventer etterforskerne en betydelig tidseffekt på grunn av Ex-9. Hvis det er en interaksjon med behandling, vil etterforskerne konkludere med at eksperimentell insulinresistens påvirker den fastende GLP-1-effekten. Data fra kontrollpersoner vil bli analysert identisk; her forventer etterforskerne ingen interaksjon, noe som indikerer at fastende GLP-1 er et stabilt mål. I etterforskernes tidligere studie med Ex-9 under en glukoseklemme, var den gjennomsnittlige variasjonskoeffisienten i insulinkonsentrasjoner ved avslutningen av hvert trinn i rampen 30 %. Ved å bruke dette estimatet av variasjon mellom emner, vil det kreve 8 forsøkspersoner for å oppdage en 20 % forskjell mellom påfølgende trinn i GLP-1-rampen med en effekt på 80 % og et signifikansnivå på 0,05.

AIM3: Formålet med mål-3 i denne studien er å bestemme rollen til basal GLP-1-virkning på fastende glukoseregulering hos magre, overvektige, pre-diabetikere og type 2 diabetikere (T2DM). Omtrent 15-20 forsøkspersoner vil fullføre denne tverrsnittsstudien av alderstilpassede individer på tvers av spekteret av glukosetoleranse, vil bli brukt til å teste hypotesen om at fastende GLP-1-virkning øker når beta-cellefunksjonen avtar.

Påmeldte deltakere for Aim-3 vil bli bedt om å gjennomføre to studiebesøk inkludert samtykkebesøket og ett infusjonsbesøk som vil inkludere en hyperglykemisk klemme og en infusjon av antagonisten Exendin (9-39). Infusjonsprosedyren vil vare ca. 2 timer.

Det primære utfallsmålet for Aim-3 vil være den fastende GLP-1-effekten. Dette vil bli definert som forskjellen i steady state glukosestimulert insulinsekresjon med og uten Ex-9. Forskjellen vil bli uttrykt som en prosentandel av glukosestimulert insulinsekresjon uten Ex-9, og tjene som den primære variabelen for sammenligning mellom magre, overvektige og diabetiske kohorter.