GLP-1 수용체에 의한 인슐린 분비 조절

AIM2: 이 연구의 목적은 인슐린 저항성에 대한 베타 세포 반응에 대한 기본 GLP-1 작용의 역할을 결정하는 것입니다. 건강한 대상체는 실험적 인슐린 저항성의 유도 전후에 GLP-1r 차단으로 결정된 단식 GLP-1 작용을 가질 것이다. 연구자들은 단식 GLP-1 작용이 실험적 인슐린 저항성을 보상하기 위해 증가할 것이라는 가설을 세웠습니다.

이 연구는 최대 20-25명의 건강한 참가자를 등록할 것이며 선별 혈액 채취가 많은 선별 실패를 초래할 것으로 예상되지만 10-15명의 피험자가 전체 연구 프로토콜을 완료할 것으로 추정됩니다. 등록된 참가자는 단식 GLP-1 효과를 결정하기 위해 동의 방문 및 GLP-1 수용체 길항제 Exendin(9-39)을 추가하여 고혈당 클램프 절차를 포함하는 2회의 주입 연구 방문을 포함하여 3번의 연구 방문을 완료하도록 요청받을 것입니다. 각 주입 절차는 2시간 동안 진행됩니다. 피험자는 인슐린 저항성을 유도하기 위해 방문 2와 방문 3 사이에 약 1주 동안 매일 덱사메타손을 복용하도록 요청받을 것입니다.

조사관은 시간 및 반복 테스트의 효과에 대한 대조군으로 6-10명의 추가 피험자를 등록할 것입니다. 이러한 개인은 약 1주 간격으로 덱사메타손이 없는 동일한 클램프를 가질 것이며 연구 직원에 의해 무작위로 결정될 것입니다.

방문 2-3에 대한 1차 결과는 실험적으로 유도된 인슐린 저항성 전후에 공복 포도당 자극 인슐린 분비에 대한 Ex-9의 효과를 측정하는 것입니다. 분석을 위한 1차 실험 변수는 클램프 동안 C-펩티드일 것입니다. 포도당만 자극한 기간과 Ex-9를 사용한 포도당 사이의 평균값을 비교합니다. 활성 치료 아암의 각 피험자에 대해 시간(0-60 대 60-120분) 및 치료(Dex 대 Dex 없음)를 두 가지 요인으로 사용하여 반복 측정에 대한 양방향 ANOVA를 사용하여 데이터를 분석합니다. 조사관의 이전 연구를 기반으로 조사관은 Ex-9로 인한 상당한 시간 효과를 예상합니다. 치료와 상호작용이 있는 경우 연구자는 실험적 인슐린 저항성이 공복시 GLP-1 효과에 영향을 미친다고 결론을 내릴 것입니다. 제어 대상의 데이터는 동일하게 분석됩니다. 여기에서 조사관은 상호 작용을 기대하지 않으며, 이는 단식 GLP-1이 안정적인 척도임을 나타냅니다. 포도당 클램프 동안 Ex-9를 사용한 연구자의 이전 연구에서 램프의 각 단계 종료 시 인슐린 농도의 평균 변동 계수는 30%였습니다. 피험자 간 편차의 이 추정치를 사용하여 80%의 검정력과 0.05의 유의 수준으로 GLP-1 램프의 후속 단계 간의 20% 차이를 감지하려면 8명의 피험자가 필요합니다.

AIM3: 이 연구의 목표-3의 목적은 마른 체형, 비만, 당뇨병 전단계 및 2형 당뇨병(T2DM) 피험자의 공복 혈당 조절에 대한 기본 GLP-1 작용의 역할을 결정하는 것입니다. 약 15-20명의 피험자는 포도당 내성의 스펙트럼에 걸쳐 연령이 일치하는 피험자의 이 단면 연구를 완료하여 베타 세포 기능이 감소함에 따라 단식 GLP-1 작용이 증가한다는 가설을 테스트하는 데 사용될 것입니다.

Aim-3에 등록된 참가자는 동의 방문과 고혈당 클램프 및 길항제 Exendin(9-39)의 주입을 포함하는 한 번의 주입 방문을 포함하여 두 번의 연구 방문을 완료하도록 요청받을 것입니다. 주입 절차는 약 2시간 동안 지속됩니다.

Aim-3의 주요 결과 측정은 금식 GLP-1 효과입니다. 이는 Ex-9 유무에 따른 정상 상태 포도당 자극 인슐린 분비의 차이로 정의됩니다. 그 차이는 Ex-9 없이 글루코스 자극된 인슐린 분비의 백분율로 표현될 것이며, 날씬한, 비만 및 당뇨병 코호트 간의 비교를 위한 1차 변수로 작용할 것입니다.