Regulering af insulinsekretion af GLP-1-receptoren

MÅL2: Formålet med denne undersøgelse er at bestemme den rolle, som basal GLP-1-virkning spiller på beta-celleresponsen på insulinresistens. Raske forsøgspersoner vil have fastende GLP-1-virkning bestemt med GLP-1r-blokade før og efter induktion af eksperimentel insulinresistens. Forskerne antager, at fastende GLP-1-virkning vil øges for at kompensere for eksperimentel insulinresistens.

Undersøgelsen vil indskrive op til 20-25 raske deltagere, og selvom det forventes, at screeningsblodtagningen vil give en række screeningsfejl, anslås det, at 10-15 forsøgspersoner vil gennemføre hele undersøgelsesprotokollen. Tilmeldte deltagere vil blive bedt om at gennemføre tre undersøgelsesbesøg inklusive samtykkebesøget og to infusionsundersøgelsesbesøg, der vil omfatte hyperglykæmiske clamp-procedurer med tilføjelse af GLP-1-receptorantagonisten Exendin (9-39) for at bestemme den fastende GLP-1-effekt. Hver infusionsprocedure varer 2 timer. Forsøgspersoner vil blive bedt om at tage dexamethason dagligt i cirka en uge mellem Visit-2 og Visit-3 for at inducere insulinresistens.

Efterforskerne vil tilmelde 6-10 yderligere forsøgspersoner som kontroller for virkninger af tid og gentagne tests. Disse personer vil have identiske klemmer uden dexamethason med ca. 1 uges intervaller og vil blive bestemt tilfældigt af undersøgelsens personale.

Det primære resultat for besøg 2-3 vil være at måle effekten af ​​Ex-9 på fastende glukose-stimuleret insulinsekretion før og efter eksperimentelt induceret insulinresistens. Den primære eksperimentelle variabel til analyse vil være C-peptid under klemmen. Middelværdier vil blive sammenlignet mellem perioden med kun glucose-stimulering og glucose med Ex-9. For hvert individ i den aktive behandlingsarm vil data blive analyseret ved hjælp af 2-vejs ANOVA for gentagne målinger ved brug af tid (0-60 vs 60-120 min) og behandling (Dex vs ingen Dex) som de to faktorer. Baseret på efterforskernes tidligere undersøgelser forventer efterforskerne en betydelig tidseffekt på grund af Ex-9. Hvis der er en interaktion med behandlingen, vil efterforskerne konkludere, at eksperimentel insulinresistens påvirker den fastende GLP-1-effekt. Data fra kontrolpersoner vil blive analyseret identisk; her forventer efterforskerne ingen interaktion, hvilket indikerer, at det fastende GLP-1 er et stabilt mål. I efterforskernes tidligere undersøgelse med Ex-9 under en glucoseklemme var den gennemsnitlige variationskoefficient i insulinkoncentrationer ved afslutningen af ​​hvert trin i rampen 30 %. Ved at bruge dette estimat af variationer mellem emner vil det kræve 8 forsøgspersoner at detektere en 20 % forskel mellem efterfølgende trin i GLP-1 rampen med en effekt på 80 % og et signifikansniveau på 0,05.

MÅL3: Formålet med mål-3 i denne undersøgelse er at bestemme rollen af ​​basal GLP-1-virkning på fastende glukoseregulering hos magre, overvægtige, prædiabetiske og type 2-diabetikere (T2DM). Ca. 15-20 forsøgspersoner vil gennemføre denne tværsnitsundersøgelse af aldersmatchede forsøgspersoner på tværs af spektret af glukosetolerance, vil blive brugt til at teste hypotesen om, at fastende GLP-1-virkning øges, når beta-cellefunktionen falder.

Tilmeldte deltagere til Aim-3 vil blive bedt om at gennemføre to undersøgelsesbesøg inklusive samtykkebesøget og et infusionsbesøg, der vil omfatte en hyperglykæmisk klemme og en infusion af antagonisten Exendin (9-39). Infusionsproceduren vil vare ca. 2 timer.

Det primære resultatmål for Aim-3 vil være den fastende GLP-1-effekt. Dette vil blive defineret som forskellen i steady state glucose-stimuleret insulinsekretion med og uden Ex-9. Forskellen vil blive udtrykt som en procentdel af glukosestimuleret insulinsekretion uden Ex-9 og tjene som den primære variabel til sammenligning mellem de magre, fede og diabetiske kohorter.