Reglering av insulinsekretion av GLP-1-receptorn

AIM2: Syftet med denna studie är att fastställa vilken roll basal GLP-1-verkan har på beta-cellernas svar på insulinresistens. Friska försökspersoner kommer att ha fastande GLP-1-verkan bestämd med GLP-1r-blockad före och efter induktion av experimentell insulinresistens. Utredarna antar att fastande GLP-1-verkan kommer att öka för att kompensera för experimentell insulinresistens.

Studien kommer att registrera upp till 20-25 friska deltagare och även om det förväntas att screeningblodtagningen kommer att ge ett antal screenmisslyckanden, beräknas det att 10-15 försökspersoner kommer att slutföra hela studieprotokollet. Inskrivna deltagare kommer att bli ombedda att genomföra tre studiebesök inklusive samtyckesbesöket och två infusionsstudiebesök som kommer att inkludera hyperglykemiska klämprocedurer med tillägg av GLP-1-receptorantagonisten Exendin (9-39) för att fastställa den fastande GLP-1-effekten. Varje infusionsprocedur kommer att pågå i 2 timmar. Försökspersoner kommer att uppmanas att ta dexametason dagligen i cirka en vecka mellan besök-2 och besök-3 för att inducera insulinresistens.

Utredarna kommer att registrera 6-10 ytterligare försökspersoner som kontroller för tidseffekter och upprepade tester. Dessa individer kommer att ha identiska klämmor utan dexametason med cirka 1 veckas intervall och kommer att bestämmas slumpmässigt av studiepersonalen.

Det primära resultatet för besök 2-3 kommer att vara att mäta effekterna av Ex-9 på fastande glukosstimulerad insulinutsöndring före och efter experimentellt inducerad insulinresistens. Den primära experimentella variabeln för analys kommer att vara C-peptid under klämman. Medelvärden kommer att jämföras mellan perioden med endast glukosstimulering och glukos med Ex-9. För varje individ i den aktiva behandlingsarmen kommer data att analyseras med 2-vägs ANOVA för upprepade mätningar med tid (0-60 vs 60-120 min) och behandling (Dex vs ingen Dex) som de två faktorerna. Baserat på utredarnas tidigare studier förväntar sig utredarna en betydande tidseffekt på grund av Ex-9. Om det finns en interaktion med behandlingen skulle forskarna dra slutsatsen att experimentell insulinresistens påverkar den fastande GLP-1-effekten. Data från kontrollpersoner kommer att analyseras identiskt; här förväntar sig utredarna ingen interaktion, vilket indikerar att fastande GLP-1 är ett stabilt mått. I utredarnas tidigare studie med Ex-9 under en glukosklämma var den genomsnittliga variationskoefficienten i insulinkoncentrationerna vid slutet av varje steg i rampen 30 %. Om man använder denna uppskattning av variationer mellan försökspersoner, kommer det att krävas 8 försökspersoner för att upptäcka en 20 % skillnad mellan efterföljande steg i GLP-1-rampen med en effekt på 80 % och en signifikansnivå på 0,05.

AIM3: Syftet med mål-3 i denna studie är att fastställa vilken roll basal GLP-1-verkan har på fasteglukosreglering hos magra, feta, prediabetiker och typ 2-diabetiker (T2DM). Cirka 15-20 försökspersoner kommer att slutföra denna tvärsnittsstudie av åldersmatchade försökspersoner över hela spektrumet av glukostolerans kommer att användas för att testa hypotesen att fastande GLP-1-verkan ökar när beta-cellsfunktionen minskar.

Inskrivna deltagare för Aim-3 kommer att uppmanas att genomföra två studiebesök inklusive samtyckesbesöket och ett infusionsbesök som kommer att innefatta en hyperglykemisk klämma och en infusion av antagonisten Exendin (9-39). Infusionsproceduren tar cirka 2 timmar.

Det primära utfallsmåttet för Aim-3 kommer att vara den fastande GLP-1-effekten. Detta kommer att definieras som skillnaden i steady state glukosstimulerad insulinsekretion med och utan Ex-9. Skillnaden kommer att uttryckas som en procentandel av glukosstimulerad insulinutsöndring utan Ex-9, och fungerar som den primära variabeln för jämförelse mellan magra, feta och diabeteskohorter.