Regulace sekrece inzulínu receptorem GLP-1

AIM2: Účelem této studie je určit roli bazálního působení GLP-1 na odpověď beta-buněk na inzulínovou rezistenci. Zdraví jedinci budou mít účinek GLP-1 nalačno stanovený blokádou GLP-1r před a po indukci experimentální inzulínové rezistence. Výzkumníci předpokládají, že účinek GLP-1 nalačno se zvýší, aby kompenzoval experimentální inzulínovou rezistenci.

Studie zahrne až 20-25 zdravých účastníků a ačkoli se očekává, že screeningový odběr krve povede k řadě selhání screeningu, odhaduje se, že 10-15 subjektů dokončí celý protokol studie. Zapsaní účastníci budou požádáni, aby absolvovali tři studijní návštěvy včetně návštěvy se souhlasem a dvou infuzních studijních návštěv, které budou zahrnovat procedury hyperglykemické svorky s přidáním antagonisty GLP-1 receptoru Exendinu (9-39), aby se určil účinek GLP-1 nalačno. Každá infuzní procedura bude trvat 2 hodiny. Subjekty budou požádány, aby užívaly dexamethason denně po dobu přibližně jednoho týdne mezi návštěvou-2 a návštěvou-3 k vyvolání inzulínové rezistence.

Výzkumníci zapíší 6-10 dalších subjektů jako kontroly pro vliv času a opakovaného testování. Tito jedinci budou mít identické svorky bez dexametazonu v přibližně 1 týdenních intervalech a budou náhodně určeni studijním personálem.

Primárním výsledkem pro návštěvy 2-3 bude měření účinků Ex-9 na glukózou stimulovanou sekreci inzulínu nalačno před a po experimentálně vyvolané inzulínové rezistenci. Primární experimentální proměnnou pro analýzu bude C-peptid během svorky. Průměrné hodnoty budou porovnány mezi obdobím stimulace pouze glukózou a glukózou s Ex-9. Pro každý subjekt v rameni s aktivní léčbou budou data analyzována pomocí 2-cestné ANOVA pro opakovaná měření s použitím času (0-60 vs 60-120 min) a léčby (Dex vs bez Dex) jako dvou faktorů. Na základě předchozích studií vyšetřovatelů vyšetřovatelé očekávají významný časový efekt kvůli Ex-9. Pokud existuje interakce s léčbou, výzkumníci by došli k závěru, že experimentální inzulínová rezistence ovlivňuje účinek GLP-1 nalačno. Data od kontrolních subjektů budou analyzována shodně; zde výzkumníci neočekávají žádnou interakci, což ukazuje, že GLP-1 nalačno je stabilním měřítkem. V předchozí studii výzkumníků s použitím Ex-9 během glukózového clampu byl průměrný variační koeficient v koncentracích inzulínu na konci každého kroku rampy 30 %. Při použití tohoto odhadu variací mezi subjekty bude detekce 20% rozdílu mezi následnými kroky v rampě GLP-1 se silou 80 % a hladinou významnosti 0,05 vyžadovat 8 subjektů.

AIM3: Účelem Cíle-3 této studie je určit roli bazálního působení GLP-1 na regulaci glukózy nalačno u štíhlých, obézních, prediabetických a diabetiků 2. typu (T2DM). Přibližně 15-20 subjektů dokončí tuto průřezovou studii věkově odpovídajících subjektů napříč spektrem glukózové tolerance, bude použita k testování hypotézy, že účinek GLP-1 nalačno se zvyšuje s poklesem funkce beta-buněk.

Účastníci zařazení do Cíle-3 budou požádáni, aby dokončili dvě studijní návštěvy včetně návštěvy se souhlasem a jedné infuzní návštěvy, která bude zahrnovat hyperglykemickou svorku a infuzi antagonisty Exendinu (9-39). Procedura infuze bude trvat přibližně 2 hodiny.

Primárním výsledným měřítkem pro cíl-3 bude účinek GLP-1 nalačno. To bude definováno jako rozdíl v ustáleném stavu glukózou stimulované sekrece inzulínu s a bez Ex-9. Rozdíl bude vyjádřen jako procento glukózou stimulované sekrece inzulínu bez Ex-9 a bude sloužit jako primární proměnná pro srovnání mezi štíhlými, obézními a diabetickými kohortami.