Regulacja wydzielania insuliny przez receptor GLP-1

CEL 2: Celem tego badania jest określenie roli podstawowego działania GLP-1 na odpowiedź komórek beta na insulinooporność. U zdrowych osobników działanie GLP-1 na czczo będzie określane za pomocą blokady GLP-1r przed i po indukcji doświadczalnej insulinooporności. Badacze stawiają hipotezę, że działanie GLP-1 na czczo wzrośnie, aby zrekompensować eksperymentalną oporność na insulinę.

Do badania zostanie włączonych do 20-25 zdrowych uczestników i chociaż przewiduje się, że przesiewowe pobieranie krwi spowoduje szereg niepowodzeń przesiewowych, szacuje się, że 10-15 osób ukończy cały protokół badania. Zarejestrowani uczestnicy zostaną poproszeni o odbycie trzech wizyt badawczych, w tym wizyty w celu uzyskania zgody i dwóch wizyt badawczych związanych z infuzją, które obejmą procedury klamry hiperglikemicznej z dodatkiem antagonisty receptora GLP-1 eksendyny (9-39) w celu określenia efektu GLP-1 na czczo. Każda procedura infuzji będzie trwała 2 godziny. Pacjenci będą proszeni o codzienne przyjmowanie deksametazonu przez około jeden tydzień między Wizytą 2 a Wizytą 3 w celu wywołania oporności na insulinę.

Badacze zarejestrują 6-10 dodatkowych pacjentów jako kontrole pod kątem wpływu czasu i powtórnych badań. Osoby te będą miały identyczne zaciski bez deksametazonu w odstępach około 1 tygodnia i zostaną wybrane losowo przez personel badawczy.

Głównym wynikiem wizyt 2-3 będzie zmierzenie wpływu Ex-9 na wydzielanie insuliny stymulowane glukozą na czczo przed i po eksperymentalnie wywołanej oporności na insulinę. Podstawową zmienną eksperymentalną do analizy będzie peptyd C podczas klamry. Średnie wartości zostaną porównane między okresem stymulacji samą glukozą i glukozą z Ex-9. Dla każdego pacjenta w ramieniu aktywnego leczenia dane zostaną przeanalizowane przy użyciu dwukierunkowej analizy ANOVA dla powtarzanych pomiarów z wykorzystaniem czasu (0-60 vs 60-120 min) i leczenia (Dex vs brak Dex) jako dwóch czynników. W oparciu o wcześniejsze badania badaczy, badacze spodziewają się znacznego efektu czasowego z powodu Ex-9. Jeśli istnieje interakcja z leczeniem, badacze doszliby do wniosku, że eksperymentalna oporność na insulinę wpływa na efekt GLP-1 na czczo. Dane od osób kontrolnych będą analizowane identycznie; tutaj badacze nie spodziewają się interakcji, co wskazuje, że GLP-1 na czczo jest miarą stabilną. W poprzednim badaniu badaczy z użyciem Ex-9 podczas zacisku glukozy średni współczynnik zmienności stężeń insuliny na zakończenie każdego etapu rampy wynosił 30%. Korzystając z tego oszacowania zmienności między podmiotami, wykrycie 20% różnicy między kolejnymi krokami w rampie GLP-1 z mocą 80% i poziomem istotności 0,05 będzie wymagało 8 osób.

AIM3: Celem Celu-3 tego badania jest określenie roli podstawowego działania GLP-1 na regulację glukozy na czczo u osób szczupłych, otyłych, ze stanem przedcukrzycowym iz cukrzycą typu 2 (T2DM). Około 15-20 osób ukończy to przekrojowe badanie osób w odpowiednim wieku w całym spektrum tolerancji glukozy, które zostanie wykorzystane do przetestowania hipotezy, że działanie GLP-1 na czczo wzrasta wraz ze spadkiem funkcji komórek beta.

Uczestnicy zakwalifikowani do Celu 3 zostaną poproszeni o odbycie dwóch wizyt badawczych, w tym wizyty związanej ze zgodą i jednej wizyty infuzyjnej, która obejmie klamrę hiperglikemiczną i infuzję antagonisty eksendyny (9-39). Procedura infuzji trwa około 2 godzin.

Podstawową miarą wyniku dla Celu 3 będzie efekt GLP-1 na czczo. Zostanie to zdefiniowane jako różnica w wydzielaniu insuliny stymulowanym glukozą w stanie stacjonarnym z i bez Ex-9. Różnica zostanie wyrażona jako procent stymulowanego glukozą wydzielania insuliny bez Ex-9 i posłuży jako podstawowa zmienna do porównania między kohortami osób szczupłych, otyłych i chorych na cukrzycę.