Регуляция секреции инсулина рецептором GLP-1

ЦЕЛЬ 2: Целью данного исследования является определение роли основного действия ГПП-1 на ответ бета-клеток на резистентность к инсулину. У здоровых субъектов действие ГПП-1 натощак будет определяться блокадой ГПП-1р до и после индукции экспериментальной резистентности к инсулину. Исследователи предполагают, что действие GLP-1 натощак будет увеличиваться, чтобы компенсировать экспериментальную резистентность к инсулину.

В исследовании примут участие до 20-25 здоровых участников, и, хотя ожидается, что скрининговый забор крови приведет к ряду неудач скрининга, предполагается, что 10-15 субъектов завершат весь протокол исследования. Зарегистрированных участников попросят пройти три визита для исследования, включая визит для получения согласия и два визита для исследования инфузии, которые будут включать процедуры гипергликемического клэмпа с добавлением антагониста рецептора GLP-1 эксендина (9-39) для определения эффекта GLP-1 натощак. Каждая процедура инфузии будет длиться 2 часа. Субъектам будет предложено принимать дексаметазон ежедневно в течение примерно одной недели между визитом 2 и визитом 3, чтобы вызвать резистентность к инсулину.

Исследователи зачислят 6-10 дополнительных испытуемых в качестве контроля на влияние времени и повторного тестирования. У этих людей будут идентичные зажимы без дексаметазона с интервалом примерно в 1 неделю, и они будут выбраны случайным образом персоналом исследования.

Первичным результатом визитов 2-3 будет измерение влияния Ex-9 на стимулированную глюкозой секрецию инсулина натощак до и после экспериментально индуцированной резистентности к инсулину. Основной экспериментальной переменной для анализа будет С-пептид во время клэмпа. Средние значения будут сравниваться между периодом стимуляции только глюкозой и глюкозой с Ex-9. Для каждого субъекта в группе активного лечения данные будут проанализированы с использованием двухфакторного ANOVA для повторных измерений с использованием времени (0-60 против 60-120 минут) и лечения (Dex против отсутствия Dex) в качестве двух факторов. Основываясь на предыдущих исследованиях исследователей, исследователи ожидают значительного эффекта времени из-за Ex-9. Если есть взаимодействие с лечением, исследователи пришли бы к выводу, что экспериментальная резистентность к инсулину влияет на эффект ГПП-1 натощак. Данные контрольных субъектов будут проанализированы идентично; здесь исследователи не ожидают никакого взаимодействия, что указывает на то, что GLP-1 натощак является стабильным показателем. В предыдущем исследовании исследователей с использованием Ex-9 во время клэмпа глюкозы средний коэффициент вариации концентрации инсулина в конце каждого шага линейного изменения составил 30%. Используя эту оценку вариации между субъектами, для обнаружения 20% разницы между последующими шагами в рампе GLP-1 с мощностью 80% и уровнем значимости 0,05 потребуется 8 субъектов.

ЦЕЛЬ 3: Целью Цели 3 данного исследования является определение роли базального действия ГПП-1 на регуляцию уровня глюкозы натощак у субъектов с худощавым телом, ожирением, преддиабетом и диабетом 2 типа (СД2). Приблизительно 15-20 субъектов завершат это перекрестное исследование совпадающих по возрасту субъектов по всему спектру толерантности к глюкозе, которое будет использовано для проверки гипотезы о том, что действие ГПП-1 натощак увеличивается по мере снижения функции бета-клеток.

Зарегистрированных участников для Aim-3 попросят пройти два учебных визита, включая визит для получения согласия и один визит для инфузии, который будет включать гипергликемический зажим и инфузию антагониста эксендина (9-39). Процедура инфузии продлится примерно 2 часа.

Первичным показателем результата для Aim-3 будет эффект GLP-1 натощак. Это будет определено как разница в стационарной секреции инсулина, стимулированной глюкозой, с Ex-9 и без него. Разница будет выражена в процентах от секреции инсулина, стимулированной глюкозой, без Ex-9, и будет служить в качестве основной переменной для сравнения между худыми, тучными и диабетическими когортами.