GLP-1 受体对胰岛素分泌的调节

AIM2：本研究的目的是确定基础 GLP-1 作用对 β 细胞对胰岛素抵抗反应的作用。 健康受试者在诱导实验性胰岛素抵抗之前和之后将具有由 GLP-1r 阻断确定的空腹 GLP-1 作用。 研究人员假设禁食 GLP-1 作用会增加以补偿实验性胰岛素抵抗。

该研究将招募多达 20-25 名健康参与者，虽然预计筛查抽血会导致一些筛查失败，但估计将有 10-15 名受试者完成整个研究方案。 登记的参与者将被要求完成三次研究访问，包括同意访问和两次输液研究访问，其中包括高血糖钳夹程序以及添加 GLP-1 受体拮抗剂 Exendin (9-39) 以确定空腹 GLP-1 效果。 每次输液过程将持续 2 小时。 受试者将被要求在访问 2 和访问 3 之间每天服用地塞米松大约一周，以诱导胰岛素抵抗。

研究人员将招募 6-10 名额外的受试者作为时间和重复测试影响的对照。 这些人将以大约 1 周的间隔使用相同的夹具，但不含地塞米松，并将由研究人员随机确定。

访问 2-3 的主要结果将是测量 Ex-9 对实验诱导的胰岛素抵抗前后空腹葡萄糖刺激的胰岛素分泌的影响。 用于分析的主要实验变量将是钳夹期间的 C 肽。 将比较仅葡萄糖刺激的时间段与使用 Ex-9 的葡萄糖的时间段之间的平均值。 对于活性治疗组中的每个受试者，将使用时间（0-60 与 60-120 分钟）和治疗（Dex 与无 Dex）作为两个因素，使用 2-way ANOVA 重复测量来分析数据。 根据调查人员之前的研究，调查人员预计 Ex-9 会产生显着的时间效应。 如果与治疗有相互作用，研究人员会得出结论，实验性胰岛素抵抗会影响空腹 GLP-1 效应。 来自对照受试者的数据将进行相同的分析；此处研究人员预计没有相互作用，表明空腹 GLP-1 是一种稳定的测量方法。 在研究人员之前在葡萄糖钳夹期间使用 Ex-9 的研究中，在斜坡中每一步结束时胰岛素浓度的平均变异系数为 30%。 使用主体间差异的这种估计，检测 GLP-1 斜坡中后续步骤之间 20% 的差异（功效为 80%，显着性水平为 0.05）将需要 8 个主体。

AIM3：本研究的 Aim-3 的目的是确定基础 GLP-1 作用对消瘦、肥胖、糖尿病前期和 2 型糖尿病 (T2DM) 受试者空腹血糖调节的作用。 大约 15-20 名受试者将完成这项跨越葡萄糖耐量范围的年龄匹配受试者的横断面研究，将用于检验空腹 GLP-1 作用随着 β 细胞功能下降而增加的假设。

Aim-3 的登记参与者将被要求完成两次研究访问，包括同意访问和一次输液访问，其中包括高血糖钳夹和拮抗剂 Exendin 的输液 (9-39)。 输液过程将持续约 2 小时。

Aim-3 的主要结果指标将是禁食 GLP-1 效应。 这将被定义为有和没有 Ex-9 时稳态葡萄糖刺激的胰岛素分泌的差异。 差异将表示为不含 Ex-9 的葡萄糖刺激胰岛素分泌的百分比，并作为主要变量用于比较瘦、肥胖和糖尿病人群。