Regulatie van insulinesecretie door de GLP-1-receptor

AIM2: Het doel van deze studie is om de rol van basale GLP-1-actie op de bètacelrespons op insulineresistentie te bepalen. Bij gezonde proefpersonen wordt de GLP-1-werking bij vasten bepaald met GLP-1r-blokkade voor en na inductie van experimentele insulineresistentie. De onderzoekers veronderstellen dat de nuchtere werking van GLP-1 zal toenemen om de experimentele insulineresistentie te compenseren.

De studie zal tot 20-25 gezonde deelnemers inschrijven en hoewel wordt verwacht dat de screeningbloedafname een aantal schermfouten zal opleveren, wordt geschat dat 10-15 proefpersonen het volledige studieprotocol zullen voltooien. Ingeschreven deelnemers zullen worden gevraagd om drie studiebezoeken af ​​te leggen, waaronder het toestemmingsbezoek en twee infusieonderzoeksbezoeken die hyperglycemische klemprocedures omvatten met de toevoeging van de GLP-1-receptorantagonist Exendin (9-39) om het nuchtere GLP-1-effect te bepalen. Elke infusieprocedure duurt 2 uur. Proefpersonen zal worden gevraagd dagelijks dexamethason in te nemen gedurende ongeveer een week tussen Visit-2 en Visit-3 om insulineresistentie op te wekken.

De onderzoekers zullen 6-10 extra proefpersonen inschrijven als controles voor effecten van tijd en herhaald testen. Deze personen krijgen identieke klemmen zonder dexamethason met tussenpozen van ongeveer 1 week en worden willekeurig bepaald door het onderzoekspersoneel.

Het primaire resultaat voor bezoeken 2-3 is het meten van de effecten van Ex-9 op nuchtere glucose-gestimuleerde insulinesecretie voor en na experimenteel geïnduceerde insulineresistentie. De primaire experimentele variabele voor analyse is C-peptide tijdens de klemming. Gemiddelde waarden worden vergeleken tussen de periode van alleen glucosestimulatie en glucose met Ex-9. Voor elke proefpersoon in de actieve behandelingsarm zullen gegevens worden geanalyseerd met behulp van 2-weg ANOVA voor herhaalde metingen met tijd (0-60 versus 60-120 min) en behandeling (Dex versus geen Dex) als de twee factoren. Op basis van eerdere studies van de onderzoekers verwachten de onderzoekers een significant tijdseffect als gevolg van Ex-9. Als er een interactie is met de behandeling, zouden de onderzoekers concluderen dat experimentele insulineresistentie het nuchtere GLP-1-effect beïnvloedt. Gegevens van controlepersonen worden op identieke wijze geanalyseerd; hier verwachten de onderzoekers geen interactie, wat aangeeft dat de nuchtere GLP-1 een stabiele maatstaf is. In de eerdere studie van de onderzoekers met Ex-9 tijdens een glucoseklem, was de gemiddelde variatiecoëfficiënt in insulineconcentraties aan het einde van elke stap in de helling 30%. Gebruikmakend van deze schatting van variatie tussen proefpersonen, zijn voor het detecteren van een verschil van 20% tussen opeenvolgende stappen in de GLP-1-helling met een power van 80% en een significantieniveau van 0,05 8 proefpersonen nodig.

AIM3: Het doel van Aim-3 van deze studie is het bepalen van de rol van basale GLP-1-actie op nuchtere glucoseregulatie bij magere, zwaarlijvige, pre-diabetische en type 2 diabetische (T2DM) proefpersonen. Ongeveer 15-20 proefpersonen zullen deze cross-sectionele studie voltooien van proefpersonen van dezelfde leeftijd over het hele spectrum van glucosetolerantie zal worden gebruikt om de hypothese te testen dat de nuchtere GLP-1-werking toeneemt naarmate de bètacelfunctie afneemt.

Ingeschreven deelnemers voor Aim-3 zullen worden gevraagd om twee studiebezoeken af ​​te leggen, waaronder het toestemmingsbezoek en één infusiebezoek met een hyperglycemische klem en een infusie van de antagonist Exendin (9-39). De infusieprocedure duurt ongeveer 2 uur.

De primaire uitkomstmaat voor Aim-3 is het nuchtere GLP-1-effect. Dit wordt gedefinieerd als het verschil in steady-state glucose-gestimuleerde insulinesecretie met en zonder Ex-9. Het verschil wordt uitgedrukt als een percentage glucose-gestimuleerde insulinesecretie zonder Ex-9, en dient als de primaire variabele voor vergelijking tussen de magere, zwaarlijvige en diabetische cohorten.