Regulierung der Insulinsekretion durch den GLP-1-Rezeptor

AIM2: Der Zweck dieser Studie ist es, die Rolle der basalen GLP-1-Wirkung auf die Beta-Zellen-Antwort auf Insulinresistenz zu bestimmen. Bei gesunden Probanden wird die Nüchtern-GLP-1-Wirkung mit GLP-1r-Blockade vor und nach der Induktion einer experimentellen Insulinresistenz bestimmt. Die Forscher nehmen an, dass die GLP-1-Wirkung auf nüchternen Magen zunimmt, um die experimentelle Insulinresistenz zu kompensieren.

Die Studie wird bis zu 20–25 gesunde Teilnehmer einschreiben, und obwohl erwartet wird, dass die Screening-Blutentnahme zu einer Reihe von Screen-Fehlern führen wird, wird geschätzt, dass 10–15 Probanden das gesamte Studienprotokoll absolvieren werden. Eingeschriebene Teilnehmer werden gebeten, drei Studienbesuche zu absolvieren, einschließlich des Einwilligungsbesuchs und zwei Infusionsstudienbesuche, die hyperglykämische Clamp-Verfahren mit der Zugabe des GLP-1-Rezeptorantagonisten Exendin (9-39) beinhalten, um die Nüchtern-GLP-1-Wirkung zu bestimmen. Jeder Infusionsvorgang dauert 2 Stunden. Die Probanden werden gebeten, etwa eine Woche lang zwischen Besuch-2 und Besuch-3 täglich Dexamethason einzunehmen, um eine Insulinresistenz zu induzieren.

Die Ermittler werden 6-10 zusätzliche Probanden als Kontrollen für Zeiteffekte und Wiederholungstests einschreiben. Diese Personen werden in etwa 1-wöchigen Intervallen identische Klemmen ohne Dexamethason haben und werden vom Studienpersonal nach dem Zufallsprinzip bestimmt.

Das primäre Ergebnis für die Visiten 2-3 wird die Messung der Wirkungen von Ex-9 auf die durch Glukose stimulierte Insulinsekretion beim Fasten vor und nach einer experimentell induzierten Insulinresistenz sein. Die primäre experimentelle Variable für die Analyse wird C-Peptid während der Klemmung sein. Mittelwerte werden zwischen der Periode der Stimulation nur mit Glukose und Glukose mit Ex-9 verglichen. Für jedes Subjekt im aktiven Behandlungsarm werden die Daten unter Verwendung von 2-Wege-ANOVA für wiederholte Messungen unter Verwendung von Zeit (0–60 vs. 60–120 min) und Behandlung (Dex vs. kein Dex) als die beiden Faktoren analysiert. Basierend auf früheren Studien der Forscher erwarten die Forscher einen signifikanten Zeiteffekt aufgrund von Ex-9. Wenn es eine Wechselwirkung mit der Behandlung gibt, würden die Forscher zu dem Schluss kommen, dass die experimentelle Insulinresistenz den Nüchtern-GLP-1-Effekt beeinflusst. Daten von Kontrollpersonen werden identisch analysiert; hier erwarten die Forscher keine Wechselwirkung, was darauf hindeutet, dass das Nüchtern-GLP-1 ein stabiles Maß ist. In der vorherigen Studie der Forscher unter Verwendung von Ex-9 während einer Glukoseklammer betrug der durchschnittliche Variationskoeffizient der Insulinkonzentrationen am Ende jeder Stufe in der Rampe 30 %. Unter Verwendung dieser Schätzung der Streuung zwischen Probanden sind zum Erkennen einer Differenz von 20 % zwischen aufeinanderfolgenden Schritten in der GLP-1-Rampe mit einer Trennschärfe von 80 % und einem Signifikanzniveau von 0,05 8 Probanden erforderlich.

AIM3: Der Zweck von Aim-3 dieser Studie ist es, die Rolle der basalen GLP-1-Wirkung auf die Nüchternglukoseregulation bei mageren, fettleibigen, prädiabetischen und Typ-2-Diabetikern (T2DM) zu bestimmen. Ungefähr 15–20 Probanden werden diese Querschnittsstudie mit gleichaltrigen Probanden aus dem gesamten Spektrum der Glukosetoleranz absolvieren, um die Hypothese zu testen, dass die GLP-1-Wirkung beim Fasten zunimmt, wenn die Betazellfunktion abnimmt.

Eingeschriebene Teilnehmer für Aim-3 werden gebeten, zwei Studienbesuche zu absolvieren, einschließlich des Zustimmungsbesuchs und eines Infusionsbesuchs, der eine hyperglykämische Klemme und eine Infusion des Antagonisten Exendin (9-39) umfasst. Der Infusionsvorgang dauert ungefähr 2 Stunden.

Das primäre Ergebnismaß für Aim-3 wird der Nüchtern-GLP-1-Effekt sein. Dies wird als der Unterschied in der Glukose-stimulierten Insulinsekretion im stationären Zustand mit und ohne Ex-9 definiert. Die Differenz wird als Prozentsatz der durch Glukose stimulierten Insulinsekretion ohne Ex-9 ausgedrückt und dient als primäre Variable zum Vergleich zwischen den schlanken, fettleibigen und diabetischen Kohorten.