Régulation de la sécrétion d'insuline par le récepteur GLP-1

BUT2 : Le but de cette étude est de déterminer le rôle de l'action basale du GLP-1 sur la réponse des cellules bêta à la résistance à l'insuline. Les sujets en bonne santé auront une action du GLP-1 à jeun déterminée avec le blocage du GLP-1r avant et après l'induction de la résistance expérimentale à l'insuline. Les chercheurs émettent l'hypothèse que l'action du GLP-1 à jeun augmentera pour compenser la résistance expérimentale à l'insuline.

L'étude recrutera jusqu'à 20 à 25 participants en bonne santé et bien qu'il soit prévu que le prélèvement sanguin de dépistage entraînera un certain nombre d'échecs de dépistage, on estime que 10 à 15 sujets termineront l'ensemble du protocole d'étude. Les participants inscrits seront invités à effectuer trois visites d'étude, y compris la visite de consentement et deux visites d'étude de perfusion qui comprendront des procédures de clamp hyperglycémique avec l'ajout de l'antagoniste du récepteur GLP-1 Exendin (9-39) pour déterminer l'effet du GLP-1 à jeun. Chaque procédure de perfusion durera 2 heures. Les sujets seront invités à prendre de la dexaméthasone quotidiennement pendant environ une semaine entre la visite 2 et la visite 3 pour induire une résistance à l'insuline.

Les enquêteurs inscriront 6 à 10 sujets supplémentaires en tant que témoins pour les effets du temps et des tests répétés. Ces individus auront des pinces identiques sans dexaméthasone à des intervalles d'environ 1 semaine et seront déterminés au hasard par le personnel de l'étude.

Le résultat principal pour les visites 2 et 3 sera de mesurer les effets de l'Ex-9 sur la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose à jeun avant et après une résistance à l'insuline induite expérimentalement. La principale variable expérimentale pour l'analyse sera le peptide C pendant la pince. Les valeurs moyennes seront comparées entre la période de stimulation par le glucose seul et le glucose avec Ex-9. Pour chaque sujet du bras de traitement actif, les données seront analysées à l'aide d'une ANOVA à 2 voies pour des mesures répétées en utilisant le temps (0-60 contre 60-120 min) et le traitement (Dex contre pas de Dex) comme deux facteurs. Sur la base des études précédentes des enquêteurs, les enquêteurs s'attendent à un effet temporel significatif dû à l'Ex-9. S'il y a une interaction avec le traitement, les chercheurs concluraient que la résistance expérimentale à l'insuline influence l'effet du GLP-1 à jeun. Les données des sujets témoins seront analysées à l'identique ; ici, les enquêteurs ne s'attendent à aucune interaction, ce qui indique que le GLP-1 à jeun est une mesure stable. Dans l'étude précédente des chercheurs utilisant l'Ex-9 pendant un clamp glycémique, le coefficient moyen de variation des concentrations d'insuline à la fin de chaque étape de la rampe était de 30 %. En utilisant cette estimation de la variation entre les sujets, la détection d'une différence de 20 % entre les étapes suivantes de la rampe GLP-1 avec une puissance de 80 % et un niveau de signification de 0,05 nécessitera 8 sujets.

BUT3 : Le but du but 3 de cette étude est de déterminer le rôle de l'action basale du GLP-1 sur la régulation de la glycémie à jeun chez les sujets maigres, obèses, prédiabétiques et diabétiques de type 2 (T2DM). Environ 15 à 20 sujets compléteront cette étude transversale de sujets appariés selon l'âge dans le spectre de la tolérance au glucose seront utilisés pour tester l'hypothèse selon laquelle l'action du GLP-1 à jeun augmente à mesure que la fonction des cellules bêta diminue.

Les participants inscrits pour Aim-3 seront invités à effectuer deux visites d'étude, y compris la visite de consentement et une visite de perfusion qui comprendra un clamp hyperglycémique et une perfusion de l'antagoniste Exendin (9-39). La procédure de perfusion durera environ 2 heures.

La principale mesure de résultat pour Aim-3 sera l'effet GLP-1 à jeun. Ceci sera défini comme la différence de sécrétion d'insuline stimulée par le glucose à l'état d'équilibre avec et sans Ex-9. La différence sera exprimée en pourcentage de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose sans Ex-9 et servira de variable principale pour la comparaison entre les cohortes maigres, obèses et diabétiques.