血液透析を受けている HCV-1b の非肝硬変患者のための ProOD (PIVOTAL)

概要 C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染は、依然として血液透析患者の主要な併存疾患です。 血液透析患者における HCV 感染の発生率と有病率は一般集団よりもはるかに高く、これは院内 HCV 感染率が高いことに起因すると考えられています。 HCV 遺伝子型分布に関しては、HCV 遺伝子型 1 (GT-1) 感染症が世界中で最も蔓延している感染症であり、血液透析 (HD) を受けている HCV 感染者の遺伝子型分布は、正常な状態の HCV 感染者で観察されるものと類似しています。腎機能。HCV に感染していない血液透析患者と比較して、HCV 感染患者は肝臓関連の罹患率および死亡率のリスクが高くなります。10 腎移植を受ける HCV 感染血液透析患者は、維持透析を継続する患者よりも生存率が高いにもかかわらず、依然として患者および移植片の生存率が低く、インターフェロン (IFN) ベースの治療に対する反応も不良です。 対照的に、HCV感染を根絶した血液透析患者は、維持透析中か腎移植後かにかかわらず、生化学的、ウイルス学的、組織学的反応が改善されています。

IFN ベースの治療の臨床経験 慢性 HCV 感染症の血液透析患者の約 3 分の 1 が、従来の IFN またはペグインターフェロンの単独療法によって持続ウイルス学的応答 (SVR) を達成しています。 さらに、IFN ベースの単独療法を受けている患者の 18 ～ 30% が、有害事象 (AE) により治療を途中で中止しています。 IFNにリバビリンを追加すると、腎機能が正常なHCV感染患者のSVR率がさらに改善されますが、生命を脅かす溶血性貧血の懸念があるため、リバビリンはHCV感染血液透析患者の治療には禁忌と考えられてきました。 最近、パイロット研究により、HCV感染血液透析の治療のためにIFNに低用量リバビリン(週3回200mgから毎日400mg、目標濃度10～15μmol/Lを達成するように調整)を添加する可能性が示された。忍耐。 一般に、併用療法の無効反応、重度の貧血、心不全による SVR 率と早期中止率はそれぞれ 56% と 22% です。これらの小規模研究に基づいて、低用量リバビリン (毎日)ペグインターフェロン アルファ-2a (135 μg/週) との併用療法の有効性と安全性を比較するために、最近よく実施された 2 つのランダム化対照研究が行われました。 ) 血液透析を受けている未治療の HCV GT-1 および GT-2 感染者を対象に、低用量リバビリン (RBV) (200 mg/日) またはペグインターフェロン単独療法 (135 μg/週) を 48 週間および 24 週間加えたところ、SVR が併用療法群の割合は、それぞれ単独療法群よりも高かった（HCV GT-1 については 64% 対 34%、p < 0.001、HCV GT-2 については 74% 対 44%、p < 0.001）。 ただし、ペグインターフェロンと低用量リバビリンの併用療法の SVR 率はペグインターフェロン単独療法よりも高くなります。 これらの患者の約 70 ～ 75% は臨床的に重大な貧血を経験しており、ヘモグロビン レベルを安全範囲内に保つために高用量の赤血球生成刺激剤 (ESA) の投与が必要でした。 テラプレビル (TVR) ベースの 3 剤併用療法は、以前のペグインターフェロンと RBV に反応しなかった血液透析を受けている 4 人の HCV-1 患者の治療に良好な有効性を示していますが、追加の治療中の有害事象 (AE) と錠剤の負担により、治療が不可能になりました。この薬剤の広範な使用。

HCV GT-1 患者におけるオムビタスビル/パリタプレビル/リトナビルとダサブビルによる IFN を含まない治療の臨床経験 最近の IFN を含まない直接作用型抗ウイルス薬 (DAA) の導入により、HCV 感染者の治療に関してパラダイムシフトが生じました。一般患者における優れた有効性と安全性に基づいて、個人への投与を可能にします。 さまざまな IFN フリー DAA レジメンの中で、慢性 HCV GT-1 感染症患者の治療として、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビルとダサブビルの併用療法 (PrOD) が 2014 年に承認されました。 PrOD と体重ベースのリバビリンによる 12 週間の治療は、未治療および治療経験のある非肝硬変 HCV GT-1 患者において、それぞれ 96.2% および 96.3% の SVR12 率を達成しました (SAPPHIRE-I および SAPPHIRE-II)。 さらに、GT-1a および GT-1b 患者の SVR12 率は、未治療患者ではそれぞれ 95.3% および 98.0%、治療経験のある患者では 96.0% および 96.7% でした。 治療経験のある HCV-1 患者の中で、PrOD と RBV の SVR 率は、以前にペグインターフェロンと RBV によるさまざまな治療反応があった患者と同等でした (再発: 95.3%、部分奏効: 100%、無効反応: 95.2%)。36 未治療および治療経験のある代償性肝硬変性 HCV GT-1 患者では、12 週間または 24 週間の PrOD と RBV による治療が達成され、SVR 率はそれぞれ 91.8% および 95.% でした (TURQUOISE-II)。 HCV GT-1b 肝硬変患者における SVR12 率は、12 週間と 24 週間の治療を受けた患者で同様でした (98.5% 対 100%)。 24週間の治療を受けたHCV GT-1a肝硬変患者のSVR12率は、12週間の治療を受けた患者よりも高かった(94.2%対88.6%)、特にペグインターフェロンとRBVの治療歴がなかった患者では特に高かった(92.9%対80%)。 PEARL-III および PEARL-IV 研究では、RBV の有無にかかわらず PrOD を 12 週間受けた未治療の非肝硬変 HCV GT-1b および HCV GT-1a 患者の SVR12 率を比較しました。 37 HCV GT-1b 患者における RBV なしの PrOD の SVR12 率は、RBV ありの PrOD と同様でした (99.0%) 対 99.5%)。 しかし、RBVありでPrODを受けているHCV GT-1a患者のSVR12率は、RBVなしでPrODを受けている患者よりもわずかに高かった(97.0%) 対 90.2%)。 PEARL-II 研究では、治療経験のある非肝硬変 HCV GT-1b 患者において、RBV なしの PrOD による 12 週間の治療では、RBV 治療ありの PrOD と同等の SVR12 率（100% 対 96.6%）があったことがさらに確認されました。 TURQUOISE-III 研究では、RBV を使用しない PrOD を 12 週間実施すると、未治療および治療経験のある代償性肝硬変性 HCV GT-1b 患者において 100% の SVR12 率を達成しました。 安全性に関しては、RBV の有無にかかわらず、PrOD は優れた安全性プロファイルを示し、重篤な有害事象 (SAE) や治療の早期中止を経験した患者はほとんどいませんでした。 ProOD ベースの治療を受けている患者の体質的 AE は、プラセボを受けている患者よりわずかに高いことが示されました。 さらに、これらの症状のほとんどは軽度でした。 PrOD と RBV の併用療法を受けている非肝硬変患者の約 5% と肝硬変患者の約 8% は、治療中のヘモグロビン レベルが 10 g/dL 未満でした。また、PrOD を受けている非肝硬変患者は一人もおらず、代償性肝硬変患者の約 2% も、治療中のヘモグロビン値がそれぞれ 10 g/dL 未満でした 35-40。 さらに、治療中のAST/ALTの正常上限（ULN）の5倍を超える上昇は0.6％～1.7％でした。 RBVの有無にかかわらずPrODを受けている非肝硬変患者では0.5％。 RBVを伴うPrODを受けた代償性肝硬変患者とRBVを伴わない代償性肝硬変患者ではそれぞれ2.9%と2.0%であった。 ULNの3倍を超える治療中の総ビリルビン上昇は、RBVの有無にかかわらずPrODを受けた非肝硬変患者で2.4%～5.7%、0.5%であった。 RBV ありおよびなしで PrOD を受けている代償性肝硬変患者では、それぞれ 13.5% および 0% でした 35-40。 上記の証拠に基づいて、肝硬変の有無にかかわらず、未治療および治療経験のある HCV GT-1b 患者には、PrOD による 12 週間の治療が推奨されます。 HCV GT-1a 患者には、PrOD と RBV による 12 週間の治療が推奨されます。ただし、前治療に対する代償性肝硬変 HCV GT-1a 無効反応者では、PrOD と RBV による 24 週間の治療が推奨されます。

重度の腎障害または末期腎疾患（ESRD）を有する HCV GT-1 患者における、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビルとダサブビルによる IFN 非使用療法の臨床経験 オムビタスビル、パリタプレビル、リトナビル、およびダサブビルの薬物動態 (PK) 研究は、正常な腎機能を有し、軽度、中等度、または重度の腎障害を有する24人の被験者（各群6人の患者）で評価されました。 腎機能が正常な被験者と比較して、軽度の腎障害のある被験者の曲線下面積（AUC）は、オムビタスビルでは同等、パリタプレビルとダサブビルでは20％、リトナビルでは42％高かった。中等度の腎障害のある被験者の AUC は、オムビタスビルでは同等でしたが、パリタプレビルとダサブビルでは 37% 高く、リトナビルでは 80% 高くなりました。重度の腎障害のある被験者の AUC は、オムビタスビルでは同等でしたが、パリタプレビルとダサブビルでは 50% 高く、リトナビルでは 114% 高くなりました。 中等度の腎障害のある被験者1名が経験した、吐き気、筋肉痛、カテーテル部位紅斑などの軽度のAEを除き、すべての患者がPrOD治療に良好に耐えられました。 PK 研究に基づくと、薬物曝露の変化は臨床的に関連性がなく、PrOD の用量を調整する必要はありません。

第3b相RUBY-I試験では、重度の腎障害またはESRDを有する13歳および7歳のHCV GT-1aおよびHCV GT-1b治療歴のない非肝硬変患者を対象に、RBVありのPrODとRBVなしのPrODの12週間の安全性と有効性を評価した。 中間安全性分析では、治験薬を中止した患者はなく、治療関連の重篤な有害事象（SAE）もなく、肝機能や腎機能のマーカーに臨床的に重大な変化もなかったことが示された。 有効性に関しては、患者 20 人中 14 人が 12 週間の治療を完了し、全員が治療終了時のウイルス学的反応 (EOTVR) を達成しました。 10 人の患者 (GT-1a で 8 人、GT-1b で 2 人) が 4 週間の治療後追跡調査を完了し、全員が SVR4 を達成しました。 さらに、HCV GT-1a 患者 2 名が 12 週間の治療後追跡調査を完了し、全員が SVR12 を達成しました。

研究デザインの理論的根拠 ペグインターフェロン単独療法およびペグインターフェロンと低用量 RBV の 24 ～ 48 週間の併用療法が多くの研究で評価されていますが、治療レジメンの有効性はわずかでした (SVR 率約 60%)。 さらに、IFN ベースの治療による治療中の AE および SAE は、血液透析を受けている HCV 感染患者で頻繁に発生しました。 注目すべきは、ペグインターフェロンと低用量RBVによる併用療法を受けている患者における治療中のヘモグロビンレベルの顕著な低下であり、大幅なRBV用量の減量と高用量の赤血球刺激剤（ESA）のサポートが必要となった。

IFNを含まないDAA療法を受けることで、HCV感染患者は優れたSVR率、治療中のSAEおよびAE率が低く、治療期間が短くなり、錠剤の負担も少なくなります。 オムビタスビル、パリタプレビル、リトナビル、ダサブビルの PK 研究では、さまざまな程度の腎障害を持つ被験者の PrOD レジメンに優れた安全性プロファイルと用量調整が必要ないことが証明されています。 RUBY-I 研究の中間解析では、PrOD と低用量 RBV および PrOD の投与を受けた HCV GT-1a および GT-1b 感染患者において、それぞれ優れた治療中および治療後の抗ウイルス効果が示されました。 しかし、RUBY-I 研究に登録された患者は全員、治療歴がなく、肝硬変ではありませんでした。 さらに、RUBY-I 研究では HCV GT-1b 患者は 7 名のみでした。 腎機能が正常な HCV GT-1b 感染患者に対する PrOD 治療の優れた安全性と有効性プロファイルに基づいて、未治療および治療経験のある HCV GT-1b 非感染者における 12 週間の PrOD の安全性と有効性を評価することを目的としています。血液透析を受けている肝硬変患者。