PrOD for ikke-cirrhotiske pasienter med HCV-1b som mottar hemodialyse (PIVOTAL)

Oversikt Hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon er fortsatt en stor komorbiditet hos hemodialysepasienter. Forekomsten og prevalensraten av HCV-infeksjon hos hemodialysepasienter er mye høyere enn i den generelle befolkningen, og tilskrives høye forekomster av nosokomial HCV-overføring. Når det gjelder HCV genotypedistribusjon, er HCV genotype 1 (GT-1) infeksjon den mest utbredte typen infeksjon på verdensbasis, og genotypefordelingen hos HCV-infiserte individer som får hemodialyse (HD) er lik den som er observert hos HCV-infiserte individer med normal nyrefunksjon. Sammenlignet med ikke-HCV-infiserte hemodialysepasienter, har HCV-infiserte pasienter økt risiko for leverrelatert sykelighet og dødelighet.10 Selv om HCV-infiserte hemodialysepasienter som får nyretransplantasjon har overlevelsesfordeler i forhold til de som forblir på vedlikeholdsdialyse, har disse pasientene fortsatt dårlig pasient- og graftoverlevelse, samt dårlig respons på interferon (IFN)-basert behandling. I motsetning til dette har hemodialysepasienter som utrydder HCV-infeksjon forbedret biokjemiske, virologiske og histologiske responser, enten på vedlikeholdsdialyse eller etter nyretransplantasjon.

Klinisk erfaring med IFN-basert terapi Omtrent en tredjedel av hemodialysepasienter med kronisk HCV-infeksjon oppnår vedvarende virologisk respons (SVR) ved konvensjonell IFN eller peginterferon monoterapi. I tillegg avsluttet 18-30 % av pasientene som fikk IFN-basert monoterapi behandling for tidlig på grunn av bivirkninger (AE). Selv om tillegg av ribavirin til IFN ytterligere forbedrer SVR-raten hos HCV-infiserte pasienter med normal nyrefunksjon, har ribavirin blitt ansett som kontraindisert for behandling av HCV-infiserte hemodialysepasienter på grunn av bekymring for livstruende hemolytisk anemi. Nylig har pilotstudier indikert muligheten for å legge lavdose ribavirin (200 mg tre ganger per uke til daglig 400 mg, justert for å oppnå en målkonsentrasjon på 10-15 μmol/L), til IFN for behandling av HCV-infisert hemodialyse pasienter. Generelt er SVR-frekvensen og for tidlig seponering på grunn av null-respons, alvorlig anemi og/eller hjertesvikt for kombinasjonsbehandling henholdsvis 56 % og 22 %. Basert på disse småskalastudiene, lavdose ribavirin (daglig) 200 mg) ble godkjent i august 2011 av U.S. Food and Drug Administration for å behandle HCV-infiserte hemodialysepasienter. To nylige godt utførte randomiserte kontrollstudier for å sammenligne effektiviteten og sikkerheten til kombinasjonsbehandling med peginterferon alfa-2a (135 μg/uke) ) pluss lavdose ribavirin (RBV) (200 mg/dag) eller monoterapi med peginterferon (135 μg/uke) i 48 og 24 uker hos behandlingsnaive HCV GT-1- og GT-2-infiserte individer som fikk hemodialyse, viste at SVR ratene for kombinasjonsterapigrupper var høyere enn for monoterapigruppene (henholdsvis 64 % versus 34 %, p < 0,001 for HCV GT-1; 74 % versus 44 %, p < 0,001 for HCV GT-2). Selv om SVR-raten for kombinasjonsbehandling med peginterferon pluss lavdose ribavirin er høyere enn for peginterferon monoterapi. Omtrent 70-75 % av disse pasientene opplevde klinisk signifikant anemi som trengte høye doser av erytropoiesestimulerende midler (ESA) for å holde hemoglobinnivået innenfor sikkerhetsområdet. Selv om telaprevir (TVR)-basert trippelbehandling har blitt brukt til å behandle 4 HCV-1-pasienter som får hemodialyse som ikke responderte på tidligere peginterferon pluss RBV med god effekt, utelukket de ekstra bivirkningene under behandling og pillebyrden utbredt bruk av dette middelet.

Klinisk erfaring med IFN-fri behandling med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pluss dasabuvir hos HCV GT-1-pasienter Den nylige introduksjonen av IFN-frie direktevirkende antivirale midler (DAA) har gjort et paradigmeskifte når det gjelder medisinsk behandling for HCV-infiserte enkeltpersoner, basert på utmerket effekt og sikkerhet hos vanlige pasienter. Blant de ulike IFN-frie DAA-regimene har behandling med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pluss dasabuvir (PrOD) blitt godkjent i 2014 for å behandle pasienter med kronisk HCV GT-1-infeksjon. Behandling med PrOD pluss vektbasert ribavirin i 12 uker oppnådde en SVR12-rate på henholdsvis 96,2 % og 96,3 % hos behandlingsnaive og behandlingserfarne ikke-cirrhotiske HCV GT-1-pasienter (SAPPHIRE-I og SAPPHIRE-II). Videre var SVR12-ratene hos de med GT-1a og GT-1b henholdsvis 95,3 % og 98,0 % i behandlingsnaive patenter, og 96,0 % og 96,7 % i behandlingserfarne pasienter. Blant behandlingserfarne HCV-1-pasienter var SVR-ratene for PrOD pluss RBV sammenlignbare hos de med ulike tidligere behandlingsresponser med peginterferon pluss RBV (tilbakefall: 95,3 %; delvis respons: 100 %, nullrespons: 95,2 %).36 Blant behandlingsnaive og behandlingserfarne kompenserte cirrhotiske HCV GT-1-pasienter ble behandling med PrOD pluss RBV i 12 eller 24 uker oppnådd og SVR-rate på henholdsvis 91,8 % og 95, % (TURQUOISE-II).37 SVR12-ratene hos HCV GT-1b cirrhotiske pasienter var lik hos de som fikk 12 og 24 ukers behandling (98,5 % versus 100 %); SVR12-frekvensen hos HCV GT-1a cirrhotiske pasienter som fikk 24 ukers behandling var høyere enn de som fikk 12 ukers behandling (94,2 % versus 88,6 %), spesielt for tidligere ikke-responderende på peginterferon pluss RBV (92,9 % versus 80 %). PEARL-III- og PEARL-IV-studiene sammenlignet SVR12-ratene hos behandlingsnaive ikke-cirrhotiske HCV GT-1b- og HCV GT-1a-pasienter som fikk PrOD med/uten RBV i 12 uker.37 SVR12-raten for PrOD uten RBV var lik den for PrOD med RBV hos HCV GT-1b-pasienter (99,0 % mot 99,5 %). Imidlertid var SVR12-raten hos HCV GT-1a-pasienter som fikk PrOD med RBV marginalt høyere enn de som fikk PrOD uten RBV (97,0 % mot 90,2 %). PEARL-II-studien bekreftet videre at hos behandlingserfarne ikke-cirrhotiske HCV GT-1b-pasienter, hadde behandling med PrOD uten RBV i 12 uker sammenlignbar SVR12-rate som PrOD med RBV-behandling (100 % versus 96,6 %). I TURQUOISE-III-studien oppnådde PrOD uten RBV i 12 uker en SVR12-rate på 100 % hos behandlingsnaive og behandlingserfarne kompenserte cirrhotiske HCV GT-1b-pasienter. Når det gjelder sikkerhet, viste PrOD med/uten RBV utmerkede sikkerhetsprofiler med få pasienter som opplevde alvorlige bivirkninger (SAE) og for tidlig seponering av behandlingen. De konstitusjonelle bivirkningene hos pasienter som fikk PrOD-basert behandling viste var litt høyere enn de som fikk placebo. Videre var de fleste av disse symptomene milde i grad. Omtrent 5 % av de ikke-cirrhotiske pasientene og ca. 8 % av de cirrhotiske pasientene som fikk PrOD pluss RBV hadde et hemoglobinnivå på < 10 g/dL under behandling; og ingen av de ikke-cirrhotiske pasientene og omtrent 2 % av de kompenserte cirrhotiske pasientene som fikk PrOD hadde et hemoglobinnivå på < 10 g/dL under behandling, henholdsvis.35-40 I tillegg var ASAT/ALAT-økningen under behandling på mer enn 5 ganger øvre normalgrense (ULN) 0,6 %-1,7 % og 0,5 % hos ikke-cirrhotiske pasienter som mottar PrOD med og uten RBV; og var 2,9 % og 2,0 % hos kompenserte cirrhotiske pasienter som fikk henholdsvis PrOD med og uten RBV. Total bilirubinøkning under behandling på mer enn 3 ganger ULN var 2,4 %-5,7 % og 0,5 % hos ikke-cirrhotiske pasienter som fikk PrOD med og uten RBV; 13,5 % og 0 % hos kompenserte skrumpleverpasienter som får henholdsvis PrOD med og uten RBV.35-40 Basert på ovennevnte bevis anbefales behandling med PrOD i 12 uker for behandlingsnaive og behandlingserfarne HCV GT-1b pasienter, uavhengig av skrumplever eller ikke. Behandling med PrOD pluss RBV i 12 uker anbefales for HCV GT-1a-pasienter, bortsett fra for kompenserte cirrhotiske HCV GT-1a-null responders på tidligere behandling der behandling med PrOD pluss RBV i 24 uker anbefales.

Klinisk erfaring med IFN-fri behandling med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pluss dasabuvir hos HCV GT-1 pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller sluttstadium nyresykdom (ESRD) Den farmakokinetiske (PK) studien av ombitasvir, paritaprevir, ritonavir og dasabuvir ble evaluert hos 24 personer med normal nyrefunksjon og med mild, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (hver arm 6 pasienter). Sammenlignet med personer med normal nyrefunksjon, var arealet under kurvene (AUC) hos personer med lett nedsatt nyrefunksjon sammenlignbare for ombitasvir, 20 % høyere for paritaprevir og dasabuvir, og 42 % høyere for ritonavir; AUC-ene hos personer med moderat nedsatt nyrefunksjon var sammenlignbare for ombitasvir, 37 % høyere for paritaprevir og dasabuvir, og 80 % høyere for ritonavir; AUC hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon var sammenlignbare for ombitasvir, 50 % høyere for paritaprevir og dasabuvir, og 114 % høyere for ritonavir. Alle pasienter ble godt tolerert for PrOD-behandling bortsett fra milde bivirkninger, inkludert kvalme, myalgi og erytem på kateterstedet, hos 1 individ med moderat nedsatt nyrefunksjon. Basert på PK-studien var endringene i legemiddeleksponeringen ikke klinisk relevante, og dosene av PrOD krever ikke justering.

Fase 3b RUBY-I-studien evaluerte sikkerheten og effekten av PrOD med RBV og PrOD uten RBV i 12 uker hos 13 og 7 HCV GT-1a og HCV GT-1b behandlingsnaive ikke-cirrhotiske pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller ESRD. Den midlertidige sikkerhetsanalysen viste at ingen pasienter hadde seponering av studiemedikamenter, ingen behandlingsrelaterte alvorlige bivirkninger (SAE) og ingen klinisk signifikante endringer i markører for lever- eller nyrefunksjon. Med hensyn til effekt fullførte 14 av de 20 pasientene 12 ukers behandling og alle oppnådde end-of-treatment virologisk respons (EOTVR). Ti pasienter (8 i GT-1a og 2 i GT-1b) fullførte oppfølging etter behandling i 4 uker og alle oppnådde SVR4. Videre fullførte 2 HCV GT-1a pasienter oppfølging etter behandling i 12 uker og alle oppnådde SVR12.

Begrunnelse for studiedesignet Selv om peginterferon monoterapi og kombinasjonsbehandling med peginterferon pluss lavdose RBV i 24-48 uker har blitt evaluert i mange studier, var effekten av behandlingsregimene bare beskjeden (SVR-rate ca. 60%). I tillegg ble bivirkningene og SAE-ene under behandling av IFN-baserte terapier ofte møtt hos HCV-infiserte pasienter som fikk hemodialyse. Bemerkelsesverdig var den uttalte reduksjonen av hemoglobinnivået under behandling hos pasienter som fikk kombinasjonsbehandling med peginterferon pluss lavdose RBV, noe som nødvendiggjorde betydelig RBV-dosereduksjon og støtte for høydose erytrocyttstimulerende middel (ESA).

Ved å motta IFN-frie DAA-behandlinger har HCV-infiserte pasienter utmerkede SVR-frekvenser, lave SAE- og AE-frekvenser under behandling, kortere behandlingsvarighet og lav pillebelastning. PK-studien av ombitasvir, paritaprevir, ritonavir og dasabuvir viser at de utmerkede sikkerhetsprofilene og dosejustering ikke er nødvendig for PrOD-regimet hos personer med ulike grader av nedsatt nyrefunksjon. Interimanalysen av RUBY-I-studien viste de utmerkede antivirale effektene under behandling og utenfor terapi hos HCV GT-1a- og GT-1b-infiserte pasienter som fikk henholdsvis PrOD pluss lavdose RBV og PrOD. Alle pasientene som ble registrert i RUBY-I-studien var imidlertid behandlingsnaive og var ikke-cirrhotiske. Videre var bare 7 pasienter i RUBY-I-studien HCV GT-1b-pasienter. Basert på de utmerkede sikkerhets- og effektprofilene til PrOD-behandling for HCV GT-1b-infiserte pasienter med normal nyrefunksjon, tar vi sikte på å evaluere sikkerheten og effekten av PrOD i 12 uker i behandlingsnaive og behandlingserfarne HCV GT-1b ikke- cirrhotiske pasienter som får hemodialyse.