PrOD pro pacienty bez cirhózy s HCV-1b podstupující hemodialýzu (PIVOTAL)

Přehled Infekce virem hepatitidy C (HCV) zůstává hlavní komorbiditou u hemodialyzovaných pacientů. Incidence a prevalence infekce HCV u hemodialyzovaných pacientů jsou mnohem vyšší než v běžné populaci a jsou připisovány vysoké míře nozokomiálního přenosu HCV. Pokud jde o distribuci genotypu HCV, infekce HCV genotypu 1 (GT-1) je celosvětově nejrozšířenějším typem infekce a distribuce genotypu u HCV infikovaných jedinců podstupujících hemodialýzu (HD) je podobná distribuci pozorované u HCV infikovaných jedinců s normální funkce ledvin. Ve srovnání s hemodialyzovanými pacienty bez HCV mají pacienti infikovaní HCV zvýšené riziko morbidity a mortality související s játry.10 Přestože hemodialyzovaní pacienti infikovaní HCV, kteří podstoupili transplantaci ledviny, mají výhody v přežití oproti těm, kteří zůstávají na udržovací dialýze, tito pacienti mají stále špatné přežití pacientů a štěpů, stejně jako mají slabé odpovědi na léčbu založenou na interferonu (IFN). Naproti tomu hemodialyzovaní pacienti, kteří eradikují infekci HCV, mají zlepšené biochemické, virologické a histologické odpovědi, ať už na udržovací dialýze nebo po transplantaci ledviny.

Klinické zkušenosti s terapií založenou na IFN Přibližně jedna třetina hemodialyzovaných pacientů s chronickou HCV infekcí dosahuje trvalé virologické odpovědi (SVR) konvenční monoterapií IFN nebo peginterferonem. Navíc 18–30 % pacientů, kteří dostávali monoterapii na bázi IFN, předčasně ukončilo léčbu kvůli nežádoucím účinkům (AE). Ačkoli přidání ribavirinu k IFN dále zlepšuje míru SVR u pacientů infikovaných HCV s normální funkcí ledvin, ribavirin byl považován za kontraindikovaný k léčbě pacientů na hemodialýze infikovaných HCV kvůli obavám z život ohrožující hemolytické anémie. Nedávno pilotní studie naznačily proveditelnost přidání nízké dávky ribavirinu (200 mg třikrát týdně až 400 mg denně, upravené tak, aby bylo dosaženo cílové koncentrace 10–15 μmol/l), k IFN pro léčbu hemodialýzy infikované HCV pacientů. Obecně je míra SVR a míra předčasného přerušení léčby v důsledku nulové odpovědi, těžké anémie a/nebo srdečního selhání na kombinovanou léčbu 56 % a 22 %. 200 mg) byl schválen v srpnu 2011 americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv k léčbě pacientů na hemodialýze infikovaných HCV. Dvě nedávné dobře provedené randomizované kontrolní studie k porovnání účinnosti a bezpečnosti kombinované terapie s peginterferonem alfa-2a (135 μg/týden ) plus nízkodávkový ribavirin (RBV) (200 mg/den) nebo monoterapie peginterferonem (135 μg/týden) po dobu 48 a 24 týdnů u dosud neléčených jedinců infikovaných HCV GT-1 a GT-2, kteří podstupovali hemodialýzu, ukázaly, že SVR četnost skupin s kombinovanou terapií byla vyšší než u skupin s monoterapií (64 % oproti 34 %, p < 0,001 pro HCV GT-1; 74 % proti 44 %, p < 0,001 pro HCV GT-2). Ačkoli je míra SVR při kombinované léčbě peginterferonem a nízkou dávkou ribavirinu vyšší než u monoterapie peginterferonem. Asi 70–75 % těchto pacientů prodělalo klinicky významnou anémii, která vyžadovala vysokou dávku látek stimulujících erytropoézu (ESA), aby se hladina hemoglobinu udržela v bezpečnostním rozmezí. Ačkoli trojitá terapie založená na telapreviru (TVR) byla použita k léčbě 4 pacientů s HCV-1 na hemodialýze, kteří nereagovali na předchozí peginterferon plus RBV s dobrou účinností, přidané nežádoucí účinky při léčbě (AE) a zátěž pilulkami vylučovaly široké použití tohoto prostředku.

Klinické zkušenosti s léčbou bez IFN ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem plus dasabuvirem u pacientů s HCV GT-1 Nedávné zavedení přímo působících antivirových látek bez IFN (DAA) přineslo změnu paradigmatu, pokud jde o léčbu pacientů infikovaných HCV jednotlivci, na základě vynikající účinnosti a bezpečnosti u běžných pacientů. Mezi různými režimy DAA bez IFN byla v roce 2014 schválena léčba ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem plus dasabuvirem (PrOD) k léčbě pacientů s chronickou infekcí HCV GT-1. Léčba PrOD plus ribavirin na základě hmotnosti po dobu 12 týdnů dosáhla míry SVR12 96,2 % a 96,3 % u dosud neléčených a již léčených necirhotických pacientů s HCV GT-1 (SAPPHIRE-I a SAPPHIRE-II). Kromě toho byla míra SVR12 u pacientů s GT-1a a GT-1b 95,3 % a 98,0 % u dosud neléčených pacientů a 96,0 % a 96,7 % u již dříve léčených pacientů. Mezi pacienty s HCV-1, kteří již byli léčeni, byly míry SVR PrOD plus RBV srovnatelné s těmi s různými předchozími léčebnými odpověďmi peginterferonem plus RBV (relaps: 95,3 %; částečná odpověď: 100 %, nulová odpověď: 95,2 %).36 U dosud neléčených a již dříve léčených pacientů s kompenzovanou cirhózou HCV GT-1 bylo dosaženo léčby PrOD plus RBV po dobu 12 nebo 24 týdnů a míra SVR 91,8 % a 95, % (TYRKYSOVÁ-II).37 Míry SVR12 u pacientů s cirhózou HCV GT-1b byly podobné u pacientů, kteří dostávali 12 a 24týdenní léčbu (98,5 % oproti 100 %); míra SVR12 u pacientů s HCV GT-1a s cirhózou, kteří dostávali 24týdenní léčbu, byla vyšší než u pacientů, kteří dostávali 12týdenní léčbu (94,2 % oproti 88,6 %), zejména u pacientů, kteří dříve nereagovali na peginterferon plus RBV (92,9 % oproti 80 %). Studie PEARL-III a PEARL-IV porovnávaly míru SVR12 u dosud neléčených necirhotických pacientů s HCV GT-1b a HCV GT-1a, kteří dostávali PrOD s/bez RBV po dobu 12 týdnů.37 Míra SVR12 PrOD bez RBV byla podobná jako u PrOD s RBV u pacientů s HCV GT-1b (99,0 % oproti 99,5 %). Míra SVR12 u pacientů s HCV GT-1a léčených PrOD s RBV však byla nepatrně vyšší než u pacientů, kteří dostávali PrOD bez RBV (97,0 % oproti 90,2 %). Studie PEARL-II dále potvrdila, že u již dříve léčených necirhotických pacientů s HCV GT-1b měla léčba PrOD bez RBV po dobu 12 týdnů srovnatelnou míru SVR12 jako PrOD s terapií RBV (100 % oproti 96,6 %). Ve studii TURQUOISE-III dosáhl PrOD bez RBV po dobu 12 týdnů míry SVR12 100 % u dosud neléčených a již dříve léčených pacientů s kompenzovanou cirhózou HCV GT-1b. S ohledem na bezpečnost vykazoval PrOD s/bez RBV vynikající bezpečnostní profily, přičemž u malého počtu pacientů došlo k závažným nežádoucím účinkům (SAE) a předčasnému ukončení léčby. Konstituční AE u pacientů, kteří dostávali léčbu založenou na PrOD, byly mírně vyšší než u pacientů, kteří dostávali placebo. Navíc většina těchto příznaků byla mírná. Přibližně 5 % pacientů bez cirhózy a přibližně 8 % pacientů s cirhózou, kteří dostávali PrOD plus RBV, mělo během léčby hladinu hemoglobinu < 10 g/dl; a žádný z pacientů bez cirhózy a asi 2 % pacientů s kompenzovanou cirhózou, kteří dostávali PrOD, neměli během léčby hladinu hemoglobinu < 10 g/dl, v tomto pořadí.35-40 Navíc zvýšení AST/ALT během léčby o více než 5násobek horní hranice normálu (ULN) bylo 0,6–1,7 % a 0,5 % u necirhotických pacientů, kteří dostávali PrOD s a bez RBV; a byly 2,9 % a 2,0 % u pacientů s kompenzovanou cirhózou, kteří dostávali PrOD s RBV a bez RBV. Zvýšení celkového bilirubinu více než 3krát ULN při léčbě bylo 2,4 %-5,7 % a 0,5 % u pacientů bez cirhózy, kteří dostávali PrOD s RBV a bez RBV; 13,5 % a 0 % u pacientů s kompenzovanou cirhózou, kteří dostávali PrOD s RBV a bez RBV.35-40 Na základě výše uvedených důkazů se léčba PrOD po dobu 12 týdnů doporučuje u dosud neléčených a již léčených pacientů s HCV GT-1b bez ohledu na cirhózu nebo ne. U pacientů s HCV GT-1a se doporučuje léčba PrOD plus RBV po dobu 12 týdnů, s výjimkou pacientů s kompenzovanou cirhózou HCV GT-1a nulové odpovědi na předchozí léčbu, kde se doporučuje léčba PrOD plus RBV po dobu 24 týdnů.

Klinické zkušenosti s terapií ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem plus dasabuvirem bez IFN u pacientů s HCV GT-1 s těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním onemocněním ledvin (ESRD) Farmakokinetická (PK) studie ombitasviru, paritapreviru, ritonaviru a dasabuviru byla hodnoceno u 24 subjektů s normální funkcí ledvin as mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (v každé skupině 6 pacientů). Ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin byla plocha pod křivkami (AUC) u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin srovnatelná pro ombitasvir, o 20 % vyšší pro paritaprevir a dasabuvir a o 42 % vyšší pro ritonavir; AUC u subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin byly srovnatelné pro ombitasvir, o 37 % vyšší pro paritaprevir a dasabuvir a o 80 % vyšší pro ritonavir; AUC u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin byly srovnatelné pro ombitasvir, o 50 % vyšší pro paritaprevir a dasabuvir a o 114 % vyšší pro ritonavir. Všichni pacienti byli při léčbě PrOD dobře tolerováni s výjimkou mírných AE, včetně nevolnosti, myalgie a erytému v místě katétru, které se vyskytly u 1 subjektu se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Na základě farmakokinetické studie nebyly změny expozice léku klinicky relevantní a dávky PrOD nevyžadují úpravu.

Studie fáze 3b RUBY-I hodnotila bezpečnost a účinnost PrOD s RBV a PrOD bez RBV po dobu 12 týdnů u 13 a 7 dosud neléčených necirhotických pacientů HCV GT-1a a HCV GT-1b s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Průběžná bezpečnostní analýza ukázala, že u žádného pacienta nebylo vysazeno studované léčivo, žádné závažné nežádoucí účinky související s léčbou (SAE) a žádné klinicky významné změny v markerech funkce jater nebo ledvin. Pokud jde o účinnost, 14 z 20 pacientů dokončilo 12 týdnů léčby a všichni dosáhli virologické odpovědi na konci léčby (EOTVR). Deset pacientů (8 v GT-1a a 2 v GT-1b) dokončilo sledování po léčbě po dobu 4 týdnů a všichni dosáhli SVR4. Kromě toho 2 pacienti s HCV GT-1a dokončili sledování po léčbě po dobu 12 týdnů a všichni dosáhli SVR12.

Zdůvodnění návrhu studie Přestože byla v mnoha studiích hodnocena monoterapie peginterferonem a kombinovaná léčba peginterferonem a nízkou dávkou RBV po dobu 24–48 týdnů, účinnost léčebných režimů byla pouze mírná (míra SVR asi 60 %). Kromě toho se u pacientů infikovaných HCV, kteří podstupovali hemodialýzu, často vyskytovaly AE a SAE při léčbě pomocí terapií založených na IFN. Pozoruhodný byl výrazný pokles hladiny hemoglobinu během léčby u pacientů, kteří dostávali kombinovanou terapii peginterferonem s nízkou dávkou RBV, což si vyžádalo významné snížení dávky RBV a podporu vysokou dávkou látky stimulující erytrocyty (ESA).

Díky léčbě DAA bez IFN mají pacienti infikovaní HCV vynikající míru SVR, nízkou míru SAE a AE při léčbě, kratší dobu léčby a nízkou zátěž pilulkami. Farmakokinetická studie ombitasviru, paritapreviru, ritonaviru a dasabuviru prokázala, že vynikající bezpečnostní profily a úprava dávky není pro režim PrOD u subjektů s různým stupněm poškození ledvin potřeba. Průběžná analýza studie RUBY-I ukázala vynikající antivirové účinky při léčbě a mimo terapii u pacientů infikovaných HCV GT-1a a GT-1b, kteří dostávali PrOD plus nízké dávky RBV a PrOD, v daném pořadí. Všichni pacienti zařazení do studie RUBY-I však nebyli léčeni a neměli cirhózu. Kromě toho pouze 7 pacientů ve studii RUBY-I byli pacienti s HCV GT-1b. Na základě vynikajících profilů bezpečnosti a účinnosti léčby PrOD u pacientů infikovaných HCV GT-1b s normální funkcí ledvin se snažíme vyhodnotit bezpečnost a účinnost PrOD po dobu 12 týdnů u dosud neléčených a již dříve léčených HCV GT-1b bez pacientů s cirhózou na hemodialýze.