ProOD ei-kirroosipotilaille, joilla on HCV-1b ja jotka saavat hemodialyysi (PIVOTAL)

Yleiskatsaus Hepatiitti C -viruksen (HCV) infektio on edelleen merkittävä rinnakkaissairaus hemodialyysipotilailla. HCV-infektion ilmaantuvuus ja esiintyvyys hemodialyysipotilailla on paljon korkeampi kuin yleisväestössä, ja ne johtuvat korkeasta sairaalasta HCV-tartunnasta. Mitä tulee HCV-genotyyppijakaumaan, HCV-genotyyppi 1 (GT-1) -infektio on yleisin infektiotyyppi maailmanlaajuisesti ja genotyyppijakauma hemodialyysihoitoa (HD) saavilla HCV-tartunnan saaneilla henkilöillä on samanlainen kuin HCV-infektoituneilla henkilöillä, joilla on normaali. munuaisten toiminta. Verrattuna ei-HCV-tartunnan saaneisiin hemodialyysipotilaisiin, HCV-tartunnan saaneilla potilailla on lisääntynyt maksaan liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden riski.10 Vaikka HCV-infektoituneilla hemodialyysipotilailla, jotka saavat munuaisensiirtoa, on eloonjäämisetuja ylläpitodialyysihoitoa saaviin potilaisiin verrattuna, näiden potilaiden potilas ja siirrännäinen eloonjääminen on edelleen huono, samoin kuin vasteet interferoniin (IFN) perustuvaan hoitoon. Sitä vastoin hemodialyysipotilailla, jotka hävittävät HCV-infektion, on parantuneet biokemialliset, virologiset ja histologiset vasteet joko ylläpitodialyysissä tai munuaisensiirron jälkeen.

Kliininen kokemus IFN-pohjaisesta hoidosta Noin kolmasosa hemodialyysipotilaista, joilla on krooninen HCV-infektio, saavuttaa jatkuvan virologisen vasteen (SVR) tavanomaisella IFN- tai peginterferonimonoterapialla. Lisäksi 18–30 % potilaista, jotka saivat IFN-pohjaista monoterapiaa, keskeytti hoidon ennenaikaisesti haittatapahtumien (AE) vuoksi. Vaikka ribaviriinin lisääminen IFN:ään parantaa edelleen SVR-tasoa HCV-infektoituneilla potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta, ribaviriinin on katsottu olevan vasta-aiheinen HCV-infektoituneiden hemodialyysipotilaiden hoidossa hengenvaarallisen hemolyyttisen anemian vuoksi. Äskettäin pilottitutkimukset ovat osoittaneet, että IFN:ään on mahdollista lisätä pieniannoksinen ribaviriini (200 mg kolme kertaa viikossa päivittäiseen 400 mg:aan, säädettynä saavuttamaan tavoitepitoisuus 10-15 μmol/L) IFN:ään HCV-infektoituneen hemodialyysin hoidossa. potilaita. Yleensä SVR:n määrä ja ennenaikainen keskeyttäminen nollavasteesta, vaikeasta anemiasta ja/tai sydämen vajaatoiminnasta johtuvasta yhdistelmähoidosta on 56 % ja 22 %. Näiden pienimuotoisten tutkimusten perusteella pieniannoksinen ribaviriini (päivittäin) 200 mg) hyväksyttiin elokuussa 2011 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston toimesta HCV-infektoituneiden hemodialyysipotilaiden hoitoon. Kaksi hiljattain tehtyä hyvin suoritettua satunnaistettua kontrollitutkimusta, joissa verrattiin peginterferoni alfa-2a:n (135 μg/viikko) yhdistelmähoidon tehoa ja turvallisuutta. ) sekä pieniannoksinen ribaviriini (RBV) (200 mg/vrk) tai monoterapia peginterferonilla (135 µg/viikko) 48 ja 24 viikon ajan aiemmin hoitamattomilla HCV GT-1- ja GT-2-tartunnan saaneilla hemodialyysihoitoa saavilla henkilöillä, jotka osoittivat, että SVR Yhdistelmähoitoryhmien määrät olivat suuremmat kuin monoterapiaryhmissä (64 % vs. 34 %, p < 0,001 HCV GT-1:lle; 74 % vs. 44 %, p < 0,001 HCV GT-2:lle). Vaikka SVR-aste yhdistelmähoidossa peginterferonin ja pieniannoksisen ribaviriinin kanssa on suurempi kuin peginterferonin monoterapiassa. Noin 70–75 %:lla näistä potilaista oli kliinisesti merkittävää anemiaa, joka tarvitsi suuria annoksia erytropoieesia stimuloivia aineita (ESA:ita) hemoglobiinitason pitämiseksi turva-alueella. Vaikka telapreviiriin (TVR) perustuvaa kolmoisterapiaa on käytetty 4 hemodialyysihoitoa saavan HCV-1-potilaan hoidossa, jotka eivät olleet reagoineet aiempiin peginterferoniin ja RBV:hen, ja hoitoon liittyvät haittatapahtumat (AE) ja pilleritaakka estivät tämän aineen laajaa käyttöä.

Kliiniset kokemukset IFN-vapaasta hoidosta ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin ja dasabuviirin yhdistelmällä HCV GT-1 -potilailla Äskettäinen IFN-vapaiden, suoravaikutteisten viruslääkkeiden (DAA) käyttöönotto on tehnyt paradigman muutoksen HCV-tartunnan saaneiden lääketieteellisessä hoidossa yksilöiden erinomaisen tehon ja turvallisuuden perusteella tavallisilla potilailla. Eri IFN-vapaista DAA-hoito-ohjelmista ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir (PrOD) on hyväksytty vuonna 2014 kroonista HCV GT-1 -infektiota sairastavien potilaiden hoitoon. Hoito ProOD plus painoon perustuvalla ribaviriinilla 12 viikon ajan saavutti SVR12-tason 96,2 % ja 96,3 % ei-kirroottisilla HCV GT-1 -potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa (SAPPHIRE-I ja SAPPHIRE-II). Lisäksi SVR12-luvut potilailla, joilla oli GT-1a ja GT-1b, olivat 95,3 % ja 98,0 % aiemmin hoitamattomissa patenteissa ja 96,0 % ja 96,7 % kokeneempia hoitoja saaneilla potilailla. Hoidon saaneiden HCV-1-potilaiden SVR-osuudet ProOD- ja RBV-potilailla olivat vertailukelpoisia potilailla, joilla oli useita aiempia hoitovasteita peginterferonilla ja RBV:llä (relapsi: 95,3 %; osittainen vaste: 100 %, nollavaste: 95,2 %).36 Aiemmin hoitamattomilla ja hoitoa saaneilla kompensoiduilla kirroosilla HCV GT-1 -potilailla saavutettiin ProOD- ja RBV-hoito 12 tai 24 viikon ajan ja SVR-aste oli 91,8 % ja 95 % (TURQUOISE-II).37 SVR12-tasot HCV GT-1b -kirroosipotilailla olivat samankaltaisia ​​potilailla, jotka saivat 12 ja 24 viikon hoitoa (98,5 % vs. 100 %); SVR12-aste HCV GT-1a -kirroosipotilailla, jotka saivat 24 viikkoa hoitoa, oli suurempi kuin 12 viikon hoidon saaneilla (94,2 % vs. 88,6 %), erityisesti niillä, jotka eivät aiemmin olleet reagoineet peginterferoniin ja RBV:hen (92,9 % vs. 80 %). PEARL-III- ja PEARL-IV-tutkimuksissa verrattiin SVR12-osuuksia aiemmin hoitamattomilla ei-kirroottisilla HCV GT-1b- ja HCV GT-1a -potilailla, jotka saivat ProOD:ta RBV:n kanssa tai ilman 12 viikon ajan.37 ProOD:n SVR12-aste ilman RBV:tä oli samanlainen kuin ProOD:n RBV:n kanssa HCV GT-1b -potilailla (99,0 % verrattuna 99,5 prosenttiin. SVR12-aste HCV GT-1a -potilailla, jotka saivat ProOD:tä RBV:n kanssa, oli kuitenkin hieman korkeampi kuin niillä, jotka saivat ProOD:tä ilman RBV:tä (97,0 % verrattuna 90,2 %). PEARL-II-tutkimus vahvisti lisäksi, että hoitoa saaneilla ei-kirroottisilla HCV GT-1b -potilailla 12 viikon ajan ProOD-hoidolla ilman RBV:tä oli verrattavissa SVR12-tasoa RBV-hoidon ProOD:iin (100 % vs. 96,6 %). TURQUOISE-III-tutkimuksessa ProOD ilman RBV:tä 12 viikon ajan saavutti 100 %:n SVR12-asteen aiemmin hoitamattomilla ja hoitoa saaneilla kompensoituneilla kirroottisilla HCV GT-1b -potilailla. Mitä tulee turvallisuuteen, ProOD RBV:n kanssa tai ilman sitä osoitti erinomaiset turvallisuusprofiilit harvoilla potilailla, joilla oli vakavia haittavaikutuksia (SAE) ja hoito lopetettiin ennenaikaisesti. ProOD-pohjaista hoitoa saaneiden potilaiden perussääntöiset haittavaikutukset olivat hieman korkeampia kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Lisäksi useimmat näistä oireista olivat lieviä. Noin 5 %:lla ei-kirroosipotilaista ja noin 8 %:lla kirroosipotilaista, jotka saivat ProOD- ja RBV-hoitoa, hoidonaikainen hemoglobiinitaso oli < 10 g/dl; eikä yhdelläkään ei-kirroosipotilaalla ja noin 2 %:lla kompensoiduista kirroosipotilaista, jotka saivat ProOD:ta, hoidonaikainen hemoglobiinitaso ei ollut < 10 g/dl.35-40 Lisäksi hoidon aikana yli 5 kertaa normaalin ylärajan (ULN) AST/ALT nousu oli 0,6–1,7 %. ja 0,5 % ei-kirroosipotilailla, jotka saavat ProOD:ta RBV:n kanssa ja ilman; ja olivat 2,9 % ja 2,0 % kompensoituneilla kirroosipotilailla, jotka saivat ProOD:ta RBV:n kanssa ja ilman. Hoidon aikana yli 3-kertainen ULN:n kokonaisbilirubiinin nousu oli 2,4–5,7 % ja 0,5 % ei-kirroosipotilailla, jotka saivat ProOD:ta RBV:n kanssa ja ilman; 13,5 % ja 0 % kompensoiduilla kirroosipotilailla, jotka saavat ProOD:ta RBV:n kanssa ja ilman.35-40 Yllä olevan näytön perusteella 12 viikon ProOD-hoitoa suositellaan aiemmin hoitamattomille ja hoitoa saaneille HCV GT-1b -potilaille riippumatta siitä, onko kirroosi vai ei. HCV GT-1a -potilaille suositellaan 12 viikon ProOD plus RBV -hoitoa, lukuun ottamatta kompensoituja kirroottisia HCV GT-1a -potilaita, joilla ei ole vastetta aikaisempaan hoitoon, jolloin suositellaan 24 viikon ProOD plus RBV -hoitoa.

Kliininen kokemus IFN-vapaasta hoidosta ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin ja dasabuviirin yhdistelmällä HCV GT-1 -potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Ombitasviirin, paritapreviirin, ritonaviirin ja dasabuviirin farmakokineettinen (PK) tutkimus oli arvioitiin 24 potilaalla, joilla oli normaali munuaisten toiminta ja joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (jossakin haarassa 6 potilasta). Verrattuna koehenkilöihin, joilla oli normaali munuaisten toiminta, käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) oli vertailukelpoinen potilailla, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta, ombitasviiri, 20 % suurempi paritapreviiri ja dasabuviiri ja 42 % suurempi ritonaviiri; Kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden AUC-arvot olivat vertailukelpoisia ombitasviirin kohdalla, 37 % korkeammat paritapreviirin ja dasabuviirin ja 80 % korkeammat ritonaviirin kohdalla; AUC-arvot potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta, olivat vertailukelpoisia ombitasviirin kohdalla, 50 % korkeammat paritapreviirin ja dasabuviirin ja 114 % korkeammat ritonaviirin kohdalla. Kaikki potilaat sietoivat hyvin ProOD-hoitoa lukuun ottamatta lieviä haittavaikutuksia, mukaan lukien pahoinvointi, lihaskipu ja katetrikohdan punoitus, joita havaittiin yhdellä koehenkilöllä, jolla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. PK-tutkimuksen perusteella lääkealtistuksen muutokset eivät olleet kliinisesti merkittäviä, eikä ProOD-annoksia ole tarpeen säätää.

Vaiheen 3b RUBY-I -tutkimuksessa arvioitiin ProOD:n turvallisuutta ja tehoa RBV:n kanssa ja ProOD:n ilman RBV:tä 12 viikon ajan 13 ja 7 HCV GT-1a- ja HCV GT-1b -hoitoa saaneilla ei-kirroosipotilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta tai ESRD. Väliaikainen turvallisuusanalyysi osoitti, että yhdelläkään potilaalla ei ollut tutkimuslääkehoidon lopettamista, hoitoon liittyviä vakavia haittavaikutuksia (SAE) eikä kliinisesti merkittäviä muutoksia maksan tai munuaisten toiminnan merkkiaineissa. Mitä tulee tehoon, 14 potilaasta 20:stä suoritti 12 viikon hoidon ja he kaikki saavuttivat virologisen loppuvasteen (EOTVR). Kymmenen potilasta (8 GT-1a:ssa ja 2 GT-1b:ssä) suoritti 4 viikon hoidon jälkeisen seurannan ja kaikki saavuttivat SVR4:n. Lisäksi 2 HCV GT-1a -potilasta suoritti 12 viikon hoidon jälkeisen seurannan ja kaikki saavuttivat SVR12:n.

Tutkimussuunnitelman perusteet Vaikka peginterferonin monoterapiaa ja yhdistelmähoitoa peginterferonin ja pieniannoksisen RBV:n kanssa 24-48 viikon ajan on arvioitu monissa tutkimuksissa, hoito-ohjelmien tehokkuus oli vain vaatimaton (SVR-aste noin 60 %). Lisäksi hoidon aikana esiintyviä haittavaikutuksia ja SAE-tapauksia IFN-pohjaisilla hoidoilla havaittiin usein hemodialyysihoitoa saavilla HCV-infektoituneilla potilailla. Huomionarvoista oli hoidon aikana havaittu selvä hemoglobiinitason lasku potilailla, jotka saivat yhdistelmähoitoa peginterferonilla ja pieniannoksisella RBV:llä, mikä edellytti merkittävää RBV-annoksen pienentämistä ja suuriannoksisen punasoluja stimuloivan aineen (ESA) tukea.

Saatuaan IFN-vapaita DAA-hoitoja HCV-tartunnan saaneilla potilailla on erinomaiset SVR-luvut, alhaiset hoidon aikana tapahtuvat SAE- ja AE-luvut, lyhyempi hoidon kesto ja alhainen pilleritaakka. Ombitasviirin, paritapreviirin, ritonaviirin ja dasabuviirin PK-tutkimus osoittaa, että ProOD-hoito-ohjelmassa on erinomaiset turvallisuusprofiilit, eikä annoksen muuttamista tarvita potilailla, joilla on eriasteinen munuaisten vajaatoiminta. RUBY-I-tutkimuksen välianalyysi osoitti erinomaiset hoidon aikana ja hoidon ulkopuolella olevat antiviraaliset vaikutukset HCV GT-1a- ja GT-1b-tartunnan saaneilla potilailla, jotka saivat ProOD:ta sekä pieniannoksista RBV:tä ja ProOD:ta. Kaikki RUBY-I-tutkimukseen otetut potilaat eivät kuitenkaan olleet saaneet hoitoa ja heillä ei ollut kirroosia. Lisäksi vain 7 potilasta RUBY-I-tutkimuksessa oli HCV GT-1b -potilaita. Perustuen ProOD-hoidon erinomaisiin turvallisuus- ja tehoprofiileihin HCV GT-1b -tartunnan saaneilla potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta, pyrimme arvioimaan ProOD:n turvallisuutta ja tehoa 12 viikon ajan aiemmin hoitamattomissa ja aiemmin hoidetuissa HCV GT-1b:ssä. hemodialyysihoitoa saaville kirroosipotilaille.