PrOD für nicht zirrhotische Patienten mit HCV-1b, die eine Hämodialyse erhalten (PIVOTAL)

Übersicht Eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) ist nach wie vor eine häufige Komorbidität bei Hämodialysepatienten. Die Inzidenz- und Prävalenzraten von HCV-Infektionen bei Hämodialysepatienten sind viel höher als in der Allgemeinbevölkerung und werden auf hohe nosokomiale HCV-Übertragungsraten zurückgeführt. Im Hinblick auf die HCV-Genotypverteilung ist die HCV-Genotyp-1-Infektion (GT-1) weltweit die häufigste Infektionsart und die Genotypverteilung bei HCV-infizierten Personen, die eine Hämodialyse (HD) erhalten, ähnelt der, die bei HCV-infizierten Personen mit normaler Hämodialyse (HD) beobachtet wird Nierenfunktion. Im Vergleich zu nicht-HCV-infizierten Hämodialysepatienten besteht bei HCV-infizierten Patienten ein erhöhtes Risiko für leberbedingte Morbidität und Mortalität.10 Obwohl HCV-infizierte Hämodialysepatienten, die eine Nierentransplantation erhalten, Überlebensvorteile gegenüber denjenigen haben, die weiterhin eine Erhaltungsdialyse erhalten, haben diese Patienten immer noch ein schlechtes Patienten- und Transplantatüberleben und sprechen schlecht auf eine Interferon (IFN)-basierte Therapie an. Im Gegensatz dazu haben Hämodialysepatienten, die eine HCV-Infektion beseitigt haben, verbesserte biochemische, virologische und histologische Reaktionen, sei es bei der Erhaltungsdialyse oder nach einer Nierentransplantation.

Klinische Erfahrungen mit IFN-basierter Therapie Ungefähr ein Drittel der Hämodialysepatienten mit chronischer HCV-Infektion erreichen eine anhaltende virologische Reaktion (SVR) durch konventionelle IFN- oder Peginterferon-Monotherapie. Darüber hinaus brachen 18–30 % der Patienten, die eine IFN-basierte Monotherapie erhielten, die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE) vorzeitig ab. Obwohl die Zugabe von Ribavirin zu IFN die SVR-Rate bei HCV-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion weiter verbessert, gilt Ribavirin aufgrund der Gefahr einer lebensbedrohlichen hämolytischen Anämie als kontraindiziert zur Behandlung von HCV-infizierten Hämodialysepatienten. Kürzlich haben Pilotstudien gezeigt, dass die Zugabe von niedrig dosiertem Ribavirin (200 mg dreimal pro Woche bis 400 mg täglich, angepasst auf eine Zielkonzentration von 10–15 μmol/l) zu IFN zur Behandlung von HCV-infizierter Hämodialyse machbar ist Patienten. Im Allgemeinen betragen die SVR-Rate und die vorzeitige Abbruchrate aufgrund von Nullansprechen, schwerer Anämie und/oder Herzinsuffizienz bei der Kombinationstherapie 56 % bzw. 22 %. Basierend auf diesen kleinen Studien wurde niedrig dosiertes Ribavirin (täglich) verabreicht 200 mg) wurde im August 2011 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Behandlung von HCV-infizierten Hämodialysepatienten zugelassen. Zwei kürzlich gut durchgeführte randomisierte Kontrollstudien zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a (135 μg/Woche). ) plus niedrig dosiertes Ribavirin (RBV) (200 mg/Tag) oder Monotherapie mit Peginterferon (135 μg/Woche) über 48 und 24 Wochen bei therapienaiven HCV-GT-1- und GT-2-infizierten Personen, die eine Hämodialyse erhielten, zeigte, dass die SVR Die Raten der Kombinationstherapiegruppen waren höher als die der Monotherapiegruppen (64 % gegenüber 34 %, p < 0,001 für HCV GT-1; 74 % gegenüber 44 %, p < 0,001 für HCV GT-2). Allerdings ist die SVR-Rate der Kombinationstherapie mit Peginterferon plus niedrig dosiertem Ribavirin höher als die der Peginterferon-Monotherapie. Etwa 70–75 % dieser Patienten erlitten eine klinisch signifikante Anämie, die eine hohe Dosis an Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) erforderte, um den Hämoglobinspiegel im Sicherheitsbereich zu halten. Obwohl eine auf Telaprevir (TVR) basierende Dreifachtherapie mit guter Wirksamkeit zur Behandlung von 4 HCV-1-Patienten unter Hämodialyse eingesetzt wurde, die auf eine vorangegangene Behandlung mit Peginterferon plus RBV nicht ansprachen, schlossen die zusätzlichen unerwünschten Ereignisse (UE) während der Behandlung und die Tablettenlast dies aus weit verbreitete Verwendung dieses Mittels.

Klinische Erfahrungen mit der IFN-freien Therapie mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir plus Dasabuvir bei HCV-GT-1-Patienten Die kürzliche Einführung IFN-freier direkt wirkender antiviraler Wirkstoffe (DAAs) hat einen Paradigmenwechsel in Bezug auf die medizinische Behandlung von HCV-Infizierten bewirkt Einzelpersonen, basierend auf der hervorragenden Wirksamkeit und Sicherheit bei normalen Patienten. Unter den verschiedenen IFN-freien DAA-Therapien wurde 2014 die Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir plus Dasabuvir (PrOD) zur Behandlung von Patienten mit chronischer HCV-GT-1-Infektion zugelassen. Die Behandlung mit PrOD plus gewichtsbasiertem Ribavirin über 12 Wochen erreichte eine SVR12-Rate von 96,2 % bzw. 96,3 % bei therapienaiven bzw. vorbehandelten, nicht zirrhotischen HCV-GT-1-Patienten (SAPPHIRE-I und SAPPHIRE-II). Darüber hinaus betrugen die SVR12-Raten bei Patienten mit GT-1a und GT-1b 95,3 % bzw. 98,0 % bei therapienaiven Patienten und 96,0 % bzw. 96,7 % bei therapieerfahrenen Patienten. Unter den vorbehandelten HCV-1-Patienten waren die SVR-Raten von PrOD plus RBV bei Patienten mit unterschiedlichem Ansprechen auf die vorherige Behandlung mit Peginterferon plus RBV vergleichbar (Rückfall: 95,3 %; teilweises Ansprechen: 100 %, Nullansprechen: 95,2 %).36 Bei therapienaiven und therapieerfahrenen Patienten mit kompensierter Zirrhose HCV GT-1 wurde eine Behandlung mit PrOD plus RBV über 12 oder 24 Wochen und eine SVR-Rate von 91,8 % bzw. 95 % erreicht (TÜRKIS-II).37 Die SVR12-Raten bei Patienten mit HCV-GT-1b-Zirrhose waren bei denen, die eine 12- und 24-wöchige Behandlung erhielten, ähnlich (98,5 % gegenüber 100 %); Die SVR12-Rate war bei Patienten mit HCV-GT-1a-Zirrhose, die 24 Wochen lang behandelt wurden, höher als bei denen, die 12 Wochen lang behandelt wurden (94,2 % gegenüber 88,6 %), insbesondere bei Patienten, die zuvor nicht auf Peginterferon plus RBV reagierten (92,9 % gegenüber 80 %). In den PEARL-III- und PEARL-IV-Studien wurden die SVR12-Raten bei therapienaiven, nicht zirrhotischen HCV GT-1b- und HCV GT-1a-Patienten verglichen, die 12 Wochen lang PrOD mit/ohne RBV erhielten.37 Die SVR12-Rate von PrOD ohne RBV war ähnlich der von PrOD mit RBV bei HCV-GT-1b-Patienten (99,0 %). gegenüber 99,5 %). Allerdings war die SVR12-Rate bei HCV-GT-1a-Patienten, die PrOD mit RBV erhielten, geringfügig höher als bei denen, die PrOD ohne RBV erhielten (97,0 %). gegenüber 90,2 %). Die PEARL-II-Studie bestätigte außerdem, dass bei behandlungserfahrenen, nicht zirrhotischen HCV-GT-1b-Patienten die Behandlung mit PrOD ohne RBV über 12 Wochen eine vergleichbare SVR12-Rate aufwies wie PrOD mit RBV-Therapie (100 % gegenüber 96,6 %). In der TURQUOISE-III-Studie erreichte PrOD ohne RBV über 12 Wochen eine SVR12-Rate von 100 % bei therapienaiven und behandlungserfahrenen Patienten mit kompensierter Leberzirrhose und HCV GT-1b. Im Hinblick auf die Sicherheit zeigte PrOD mit/ohne RBV ein hervorragendes Sicherheitsprofil, wobei bei wenigen Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) auftraten und die Behandlung vorzeitig abgebrochen wurde. Die konstitutionellen Nebenwirkungen waren bei Patienten, die eine PrOD-basierte Behandlung erhielten, etwas höher als bei Patienten, die Placebo erhielten. Darüber hinaus waren die meisten dieser Symptome in den Schweregraden mild. Etwa 5 % der Patienten ohne Leberzirrhose und etwa 8 % der Patienten mit Leberzirrhose, die PrOD plus RBV erhielten, hatten während der Behandlung einen Hämoglobinspiegel von < 10 g/dl; und keiner der Patienten ohne Leberzirrhose und etwa 2 % der kompensierten Patienten mit Leberzirrhose, die PrOD erhielten, hatten während der Behandlung einen Hämoglobinspiegel von < 10 g/dl.35-40 Darüber hinaus betrug die AST/ALT-Erhöhung während der Behandlung mehr als das Fünffache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) von 0,6 % bis 1,7 %. und 0,5 % bei nicht zirrhotischen Patienten, die PrOD mit und ohne RBV erhielten; und betrugen 2,9 % bzw. 2,0 % bei kompensierten Patienten mit Leberzirrhose, die PrOD mit bzw. ohne RBV erhielten. Der Gesamtbilirubinanstieg während der Behandlung um mehr als das Dreifache des ULN betrug 2,4–5,7 % und 0,5 % bei nicht zirrhotischen Patienten, die PrOD mit und ohne RBV erhielten; 13,5 % bzw. 0 % bei kompensierten Patienten mit Leberzirrhose, die PrOD mit bzw. ohne RBV erhielten.35–40 Basierend auf den oben genannten Erkenntnissen wird eine 12-wöchige Behandlung mit PrOD für therapienaive und behandlungserfahrene HCV-GT-1b-Patienten empfohlen, unabhängig davon, ob eine Zirrhose vorliegt oder nicht. Eine Behandlung mit PrOD plus RBV über 12 Wochen wird für HCV-GT-1a-Patienten empfohlen, mit Ausnahme von kompensierten zirrhotischen HCV-GT-1a-Null-Respondern auf eine vorherige Therapie, bei denen eine Behandlung mit PrOD plus RBV über 24 Wochen empfohlen wird.

Klinische Erfahrungen mit der IFN-freien Therapie mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir plus Dasabuvir bei HCV-GT-1-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD). Die pharmakokinetische (PK) Studie von Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir wurde durchgeführt bewertet bei 24 Probanden mit normaler Nierenfunktion und mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (jeder Arm 6 Patienten). Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion war die Fläche unter den Kurven (AUCs) bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung für Ombitasvir vergleichbar, für Paritaprevir und Dasabuvir um 20 % höher und für Ritonavir um 42 % höher; Die AUCs bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung waren für Ombitasvir vergleichbar, 37 % höher für Paritaprevir und Dasabuvir und 80 % höher für Ritonavir; Die AUCs bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung waren für Ombitasvir vergleichbar, für Paritaprevir und Dasabuvir um 50 % höher und für Ritonavir um 114 % höher. Alle Patienten vertrugen die PrOD-Behandlung gut, mit Ausnahme leichter Nebenwirkungen, einschließlich Übelkeit, Myalgie und Erythem an der Katheterstelle, die bei einem Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung auftraten. Basierend auf der PK-Studie waren die Veränderungen der Arzneimittelexposition klinisch nicht relevant und die PrOD-Dosen erfordern keine Anpassung.

Die Phase-3b-RUBY-I-Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von PrOD mit RBV und PrOD ohne RBV über 12 Wochen bei 13 und 7 HCV GT-1a- und HCV GT-1b-therapienaiven, nicht zirrhotischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD. Die vorläufige Sicherheitsanalyse ergab, dass bei keinem Patienten die Studienmedikation abgebrochen wurde, keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) auftraten und keine klinisch signifikanten Veränderungen der Leber- oder Nierenfunktionsmarker auftraten. Im Hinblick auf die Wirksamkeit schlossen 14 der 20 Patienten die 12-wöchige Behandlung ab und alle erreichten ein virologisches Ansprechen am Ende der Behandlung (EOTVR). Zehn Patienten (8 in GT-1a und 2 in GT-1b) schlossen die Nachbeobachtung vier Wochen lang ab und alle erreichten SVR4. Darüber hinaus absolvierten zwei HCV-GT-1a-Patienten die 12-wöchige Nachbeobachtung nach der Behandlung und erreichten alle einen SVR12.

Begründung des Studiendesigns Obwohl in vielen Studien eine Peginterferon-Monotherapie und eine Kombinationstherapie mit Peginterferon plus niedrig dosiertem RBV über 24–48 Wochen evaluiert wurden, war die Wirksamkeit der Behandlungsschemata nur mäßig (SVR-Rate etwa 60 %). Darüber hinaus traten bei HCV-infizierten Patienten, die eine Hämodialyse erhielten, häufig UE und SAEs während der Behandlung durch IFN-basierte Therapien auf. Bemerkenswert war der deutliche Abfall des Hämoglobinspiegels während der Behandlung bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Peginterferon plus niedrig dosiertem RBV erhielten, was eine erhebliche Reduzierung der RBV-Dosis und eine Unterstützung durch hochdosierte Erythrozyten-stimulierende Wirkstoffe (ESA) erforderlich machte.

Durch den Erhalt IFN-freier DAA-Therapien weisen HCV-infizierte Patienten ausgezeichnete SVR-Raten, niedrige SAE- und AE-Raten während der Behandlung, eine kürzere Behandlungsdauer und eine geringe Pillenbelastung auf. Die PK-Studie mit Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir beweist die hervorragenden Sicherheitsprofile und eine Dosisanpassung ist für das PrOD-Regime bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Zwischenanalyse der RUBY-I-Studie zeigte die hervorragenden antiviralen Wirkungen während der Behandlung und außerhalb der Therapie bei mit HCV GT-1a und GT-1b infizierten Patienten, die PrOD plus niedrig dosiertes RBV bzw. PrOD erhielten. Allerdings waren alle in die RUBY-I-Studie aufgenommenen Patienten therapienaiv und hatten keine Leberzirrhose. Darüber hinaus waren nur 7 Patienten in der RUBY-I-Studie HCV-GT-1b-Patienten. Basierend auf den hervorragenden Sicherheits- und Wirksamkeitsprofilen der PrOD-Behandlung für HCV GT-1b-infizierte Patienten mit normaler Nierenfunktion wollen wir die Sicherheit und Wirksamkeit von PrOD für 12 Wochen bei therapienaiven und behandlungserfahrenen HCV GT-1b-Nicht-HCV-GT-1b-Patienten bewerten. Patienten mit Leberzirrhose, die eine Hämodialyse erhalten.