PrOD voor niet-cirrotische patiënten met HCV-1b die hemodialyse ondergaan (PIVOTAL)

Overzicht Infectie met het hepatitis C-virus (HCV) blijft een belangrijke comorbiditeit bij hemodialysepatiënten. De incidentie en prevalentie van HCV-infectie bij hemodialysepatiënten zijn veel hoger dan die bij de algemene bevolking en worden toegeschreven aan hoge percentages nosocomiale HCV-overdracht. Met betrekking tot de HCV-genotypedistributie is HCV-genotype 1 (GT-1)-infectie wereldwijd het meest voorkomende type infectie en de genotypedistributie bij met HCV geïnfecteerde personen die hemodialyse (HD) ondergaan, is vergelijkbaar met die waargenomen bij met HCV geïnfecteerde personen met normale nierfunctie. Vergeleken met niet-HCV-geïnfecteerde hemodialysepatiënten hebben HCV-geïnfecteerde patiënten een verhoogd risico op levergerelateerde morbiditeit en mortaliteit.10 Hoewel HCV-geïnfecteerde hemodialysepatiënten die een niertransplantatie ondergaan overlevingsvoordelen hebben ten opzichte van degenen die onderhoudsdialyse ondergaan, hebben deze patiënten nog steeds een slechte overleving van de patiënt en het transplantaat, evenals een slechte respons op op interferon (IFN) gebaseerde therapie. Daarentegen hebben hemodialysepatiënten die de HCV-infectie uitroeien een verbeterde biochemische, virologische en histologische respons, zowel bij onderhoudsdialyse als na niertransplantatie.

Klinische ervaring met op IFN gebaseerde therapie Ongeveer een derde van de hemodialysepatiënten met chronische HCV-infectie bereikt een aanhoudende virologische respons (SVR) door conventionele IFN- of peginterferon-monotherapie. Bovendien stopte 18-30% van de patiënten die op IFN gebaseerde monotherapie kregen de behandeling voortijdig vanwege bijwerkingen. Hoewel de toevoeging van ribavirine aan IFN het SVR-percentage bij HCV-geïnfecteerde patiënten met een normale nierfunctie verder verbetert, werd ribavirine beschouwd als gecontra-indiceerd voor de behandeling van HCV-geïnfecteerde hemodialysepatiënten vanwege bezorgdheid over levensbedreigende hemolytische anemie. Onlangs hebben pilotstudies de haalbaarheid aangetoond van het toevoegen van een lage dosis ribavirine (200 mg driemaal per week tot dagelijks 400 mg, aangepast om een ​​doelconcentratie van 10-15 μmol/L te bereiken) aan IFN voor de behandeling van met HCV geïnfecteerde hemodialyse patiënten. Over het algemeen is het SVR-percentage en het percentage voortijdige stopzetting als gevolg van nulrespons, ernstige anemie en/of hartfalen bij combinatietherapie respectievelijk 56% en 22%. 200 mg) werd in augustus 2011 goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de behandeling van HCV-geïnfecteerde hemodialysepatiënten. ) plus een lage dosis ribavirine (RBV) (200 mg/dag) of monotherapie met peginterferon (135 μg/week) gedurende 48 en 24 weken bij nog niet eerder met HCV GT-1 en GT-2 geïnfecteerde personen die hemodialyse ondergingen, toonde aan dat de SVR de percentages van combinatietherapiegroepen waren groter dan die van monotherapiegroepen (respectievelijk 64% versus 34%, p < 0,001 voor HCV GT-1; 74% versus 44%, p < 0,001 voor HCV GT-2). Hoewel het SVR-percentage van combinatietherapie met peginterferon plus een lage dosis ribavirine hoger is dan dat van monotherapie met peginterferon. Ongeveer 70-75% van deze patiënten ervoer klinisch significante anemie waarvoor een hoge dosis erytropoëse-stimulerende middelen (ESA's) nodig was om het hemoglobinegehalte binnen het veiligheidsbereik te houden. Hoewel op telaprevir (TVR) gebaseerde drievoudige therapie is gebruikt voor de behandeling van 4 HCV-1-patiënten die hemodialyse ondergingen en die niet met goede werkzaamheid reageerden op eerdere peginterferon plus RBV, zorgden de toegevoegde bijwerkingen tijdens de behandeling (AE's) en de pillast ervoor dat de wijdverbreid gebruik van dit middel.

Klinische ervaring met IFN-vrije therapie door ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir bij HCV GT-1-patiënten De recente introductie van IFN-vrije direct werkende antivirale middelen (DAA's) heeft geleid tot een paradigmaverschuiving met betrekking tot de medische behandeling van met HCV geïnfecteerde individuen, gebaseerd op de uitstekende werkzaamheid en veiligheid bij gewone patiënten. Van de verschillende IFN-vrije DAA-regimes is behandeling met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir (PrOD) in 2014 goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met chronische HCV GT-1-infectie. Behandeling met PrOD plus op gewicht gebaseerde ribavirine gedurende 12 weken bereikte een SVR12-percentage van respectievelijk 96,2% en 96,3% bij niet eerder behandelde en eerder behandelde niet-cirrotische HCV GT-1-patiënten (SAPPHIRE-I en SAPPHIRE-II). Bovendien waren de SVR12-percentages bij degenen met GT-1a en GT-1b respectievelijk 95,3% en 98,0% bij niet eerder behandelde patiënten, en 96,0% en 96,7% bij eerder behandelde patiënten. Onder eerder behandelde HCV-1-patiënten waren de SVR-percentages van PrOD plus RBV vergelijkbaar bij die met verschillende eerdere behandelingsresponsen door peginterferon plus RBV (terugval: 95,3%; gedeeltelijke respons: 100%, nulrespons: 95,2%).36 Bij niet eerder behandelde en eerder behandelde gecompenseerde cirrotische HCV GT-1-patiënten werd een behandeling met PrOD plus RBV gedurende 12 of 24 weken bereikt en een SVR-percentage van respectievelijk 91,8% en 95% (TURQUOISE-II).37 De SVR12-percentages bij HCV GT-1b-cirrotische patiënten waren vergelijkbaar bij degenen die 12 en 24 weken behandeling kregen (98,5% versus 100%); het SVR12-percentage bij HCV GT-1a-cirrotische patiënten die 24 weken behandeld werden, was hoger dan bij degenen die 12 weken behandeld werden (94,2% versus 88,6%), met name bij eerdere non-responders op peginterferon plus RBV (92,9% versus 80%). De PEARL-III- en PEARL-IV-onderzoeken vergeleken de SVR12-percentages bij therapienaïeve niet-cirrotische HCV GT-1b- en HCV GT-1a-patiënten die gedurende 12 weken PrOD met/zonder RBV kregen.37 Het SVR12-percentage van PrOD zonder RBV was vergelijkbaar met dat van PrOD met RBV bij HCV GT-1b-patiënten (99,0% tegenover 99,5%). Het SVR12-percentage bij HCV GT-1a-patiënten die PrOD met RBV kregen, was echter iets hoger dan bij degenen die PrOD zonder RBV kregen (97,0% tegenover 90,2%). De PEARL-II-studie bevestigde verder dat bij eerder behandelde niet-cirrotische HCV GT-1b-patiënten de behandeling met PrOD zonder RBV gedurende 12 weken een vergelijkbaar SVR12-percentage had als PrOD met RBV-therapie (100% versus 96,6%). In de TURQUOISE-III-studie bereikte PrOD zonder RBV gedurende 12 weken een SVR12-percentage van 100% bij niet eerder behandelde en eerder behandelde gecompenseerde cirrotische HCV GT-1b-patiënten. Wat de veiligheid betreft, vertoonde PrOD met/zonder RBV uitstekende veiligheidsprofielen, waarbij weinig patiënten ernstige bijwerkingen (SAE's) en voortijdige stopzetting van de behandeling ondervonden. De constitutionele AE's bij patiënten die op PrOD gebaseerde behandeling kregen, waren iets hoger dan bij patiënten die placebo kregen. Bovendien waren de meeste van deze symptomen mild van aard. Ongeveer 5% van de niet-cirrotische patiënten en ongeveer 8% van de cirrotische patiënten die PrOD plus RBV kregen, had tijdens de behandeling een hemoglobinegehalte van < 10 g/dl; en geen van de niet-cirrotische patiënten en ongeveer 2% van de gecompenseerde cirrotische patiënten die PrOD kregen, had een hemoglobinegehalte tijdens de behandeling van respectievelijk < 10 g/dl.35-40 Bovendien was de ASAT/ALAT-verhoging tijdens de behandeling van meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) 0,6%-1,7% en 0,5% bij niet-cirrotische patiënten die PrOD kregen met en zonder RBV; en waren 2,9% en 2,0% bij gecompenseerde cirrotische patiënten die respectievelijk PrOD met en zonder RBV kregen. De verhoging van het totale bilirubine tijdens de behandeling van meer dan 3 keer ULN was 2,4%-5,7% en 0,5% bij niet-cirrotische patiënten die ProD met en zonder RBV kregen; 13,5% en 0% bij gecompenseerde cirrotische patiënten die respectievelijk PrOD met en zonder RBV kregen.35-40 Op basis van het bovenstaande bewijs wordt een behandeling met PrOD gedurende 12 weken aanbevolen voor therapienaïeve en eerder behandelde HCV GT-1b-patiënten, ongeacht cirrose of niet. Behandeling met PrOD plus RBV gedurende 12 weken wordt aanbevolen voor HCV GT-1a-patiënten, behalve voor gecompenseerde cirrotische HCV GT-1a null-responders op eerdere therapie waarbij behandeling met PrOD plus RBV gedurende 24 weken wordt aanbevolen.

Klinische ervaring met IFN-vrije therapie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir bij HCV GT-1-patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of eindstadium nierziekte (ESRD) De farmacokinetische (PK) studie van ombitasvir, paritaprevir, ritonavir en dasabuvir werd geëvalueerd bij 24 proefpersonen met een normale nierfunctie en met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis (elke arm 6 patiënten). Vergeleken met proefpersonen met een normale nierfunctie was de oppervlakte onder de curves (AUC's) bij proefpersonen met een lichte nierfunctiestoornis vergelijkbaar voor ombitasvir, 20% hoger voor paritaprevir en dasabuvir en 42% hoger voor ritonavir; de AUC's bij proefpersonen met matige nierinsufficiëntie waren vergelijkbaar voor ombitasvir, 37% hoger voor paritaprevir en dasabuvir en 80% hoger voor ritonavir; de AUC's bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis waren vergelijkbaar voor ombitasvir, 50% hoger voor paritaprevir en dasabuvir en 114% hoger voor ritonavir. Alle patiënten werden goed verdragen voor PrOD-behandeling, behalve milde bijwerkingen, waaronder misselijkheid, myalgie en erytheem op de katheterplaats, aangetroffen bij 1 proefpersoon met matige nierinsufficiëntie. Op basis van de farmacokinetische studie waren de veranderingen in de blootstelling aan het geneesmiddel niet klinisch relevant en hoefden de doses PrOD niet te worden aangepast.

De fase 3b RUBY-I-studie evalueerde de veiligheid en werkzaamheid van PrOD met RBV en PrOD zonder RBV gedurende 12 weken bij 13 en 7 HCV GT-1a en HCV GT-1b therapienaïeve niet-cirrotische patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of ESRD. De tussentijdse veiligheidsanalyse toonde aan dat bij geen van de patiënten het studiegeneesmiddel werd stopgezet, dat er geen aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen (SAE's) en geen klinisch significante veranderingen in markers van lever- of nierfunctie waren. Wat de werkzaamheid betreft, voltooiden 14 van de 20 patiënten een behandeling van 12 weken en bereikten ze allemaal een virologische respons aan het einde van de behandeling (EOTVR). Tien patiënten (8 in GT-1a en 2 in GT-1b) voltooiden de follow-up na de behandeling gedurende 4 weken en bereikten allemaal SVR4. Bovendien voltooiden 2 HCV GT-1a-patiënten de follow-up na de behandeling gedurende 12 weken en bereikten ze allemaal SVR12.

Rationale van de onderzoeksopzet Hoewel monotherapie met peginterferon en combinatietherapie met peginterferon plus een lage dosis RBV gedurende 24-48 weken in veel onderzoeken zijn geëvalueerd, was de werkzaamheid van de behandelingsregimes slechts bescheiden (SVR-percentage ongeveer 60%). Bovendien werden bijwerkingen en ernstige bijwerkingen tijdens de behandeling door op IFN gebaseerde therapieën vaak aangetroffen bij met HCV geïnfecteerde patiënten die hemodialyse ondergingen. Van belang was de uitgesproken daling van het hemoglobinegehalte tijdens de behandeling bij patiënten die een combinatietherapie met peginterferon plus een lage dosis RBV kregen, waardoor een significante dosisverlaging van de RBV en ondersteuning met een hoge dosis erytrocytenstimulerend middel (ESA) nodig waren.

Door IFN-vrije DAA-therapieën te ontvangen, hebben HCV-geïnfecteerde patiënten uitstekende SVR-percentages, lage SAE- en AE-percentages tijdens de behandeling, kortere behandelingsduur en lage pilbelasting. De farmacokinetische studie van ombitasvir, paritaprevir, ritonavir en dasabuvir bewijst dat de uitstekende veiligheidsprofielen en dosisaanpassing niet nodig zijn voor het PrOD-regime bij proefpersonen met verschillende gradaties van nierinsufficiëntie. De tussentijdse analyse van de RUBY-I-studie toonde de uitstekende antivirale effecten tijdens en na therapie bij met HCV GT-1a en GT-1b geïnfecteerde patiënten die respectievelijk PrOD plus een lage dosis RBV en PrOD kregen. Alle patiënten die deelnamen aan de RUBY-I-studie waren echter nog niet eerder behandeld en hadden geen cirrose. Bovendien waren slechts 7 patiënten in de RUBY-I-studie HCV GT-1b-patiënten. Op basis van de uitstekende veiligheids- en werkzaamheidsprofielen van PrOD-behandeling voor met HCV GT-1b geïnfecteerde patiënten met een normale nierfunctie, streven we ernaar de veiligheid en werkzaamheid van PrOD gedurende 12 weken te evalueren bij niet eerder behandelde en eerder behandelde HCV GT-1b niet- cirrotische patiënten die hemodialyse ondergaan.