PrOD для пациентов без цирроза с HCV-1b, получающих гемодиализ (PIVOTAL)

Обзор Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), остается основным сопутствующим заболеванием у пациентов, находящихся на гемодиализе. Частота и распространенность ВГС-инфекции у пациентов, находящихся на гемодиализе, намного выше, чем в общей популяции, и объясняются высокой частотой внутрибольничной передачи ВГС. Что касается распределения генотипов ВГС, инфекция ВГС генотипа 1 (GT-1) является наиболее распространенным типом инфекции во всем мире, а распределение генотипов у ВГС-инфицированных лиц, получающих гемодиализ (ГД), аналогично наблюдаемому у ВГС-инфицированных лиц с нормальным почечная функция. По сравнению с пациентами, находящимися на гемодиализе, не инфицированными ВГС, у пациентов, инфицированных ВГС, повышен риск заболеваемости и смертности, связанных с печенью.10 Хотя у инфицированных ВГС гемодиализных пациентов, получающих трансплантацию почки, выживаемость выше, чем у тех, кто остается на поддерживающем диализе, эти пациенты по-прежнему имеют плохую выживаемость пациента и трансплантата, а также плохой ответ на терапию на основе интерферона (ИФН). Напротив, у пациентов, находящихся на гемодиализе, у которых эрадикирована инфекция HCV, биохимический, вирусологический и гистологический ответы улучшились как на поддерживающем диализе, так и после трансплантации почки.

Клинический опыт терапии на основе ИФН Приблизительно у одной трети пациентов, находящихся на гемодиализе с хронической инфекцией ВГС, достигается устойчивый вирусологический ответ (УВО) при монотерапии традиционным ИФН или пегинтерфероном. Кроме того, 18-30% пациентов, получавших монотерапию интерфероном, преждевременно прекращали лечение из-за нежелательных явлений (НЯ). Хотя добавление рибавирина к интерферону дополнительно улучшает частоту УВО у инфицированных ВГС пациентов с нормальной функцией почек, рибавирин считается противопоказанным для лечения инфицированных ВГС пациентов, находящихся на гемодиализе, из-за опасений по поводу опасной для жизни гемолитической анемии. Недавние пилотные исследования показали целесообразность добавления низких доз рибавирина (от 200 мг три раза в неделю до 400 мг в день, с поправкой на достижение целевой концентрации 10–15 мкмоль/л) к ИФН для лечения гемодиализа, инфицированного ВГС. пациенты. Как правило, частота УВО и частота преждевременного прекращения лечения из-за нулевого ответа, тяжелой анемии и/или сердечной недостаточности для комбинированной терапии составляют 56% и 22% соответственно. 200 мг) был одобрен в августе 2011 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения инфицированных ВГС пациентов, находящихся на гемодиализе. Два недавних хорошо проведенных рандомизированных контрольных исследования по сравнению эффективности и безопасности комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2а (135 мкг/нед. ) в сочетании с низкими дозами рибавирина (RBV) (200 мг/день) или монотерапией пегинтерфероном (135 мкг/неделю) в течение 48 и 24 недель у ранее не получавших лечение пациентов, инфицированных HCV GT-1 и GT-2, получающих гемодиализ, показали, что УВО показатели в группах комбинированной терапии были выше, чем в группах монотерапии (64% против 34%, p < 0,001 для HCV GT-1; 74% против 44%, p < 0,001 для HCV GT-2) соответственно. Хотя частота УВО при комбинированной терапии пегинтерфероном с низкими дозами рибавирина выше, чем при монотерапии пегинтерфероном. Около 70-75% этих пациентов страдали клинически значимой анемией, которая нуждалась в высоких дозах стимуляторов эритропоэза (ESA) для поддержания уровня гемоглобина в пределах безопасного диапазона. Хотя тройная терапия на основе телапревира (TVR) использовалась для лечения 4 пациентов с ВГС-1, находящихся на гемодиализе, которые не реагировали на предыдущую терапию пегинтерфероном плюс рибавирин с хорошей эффективностью, дополнительные нежелательные явления (НЯ) во время лечения и бремя приема таблеток препятствовали лечению. широкое применение этого агента.

Клинический опыт безинтерфероновой терапии омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром плюс дасабувир у пациентов с ВГС генотипа 1 Недавнее внедрение противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) без интерферона привело к изменению парадигмы в отношении медикаментозного лечения инфицированных ВГС отдельных лиц, на основе отличной эффективности и безопасности у обычных пациентов. Среди различных безинтерфероновых схем ПППД в 2014 г. было одобрено лечение омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром плюс дасабувир (PrOD) для лечения пациентов с хронической инфекцией HCV GT-1. Лечение PrOD плюс рибавирин в зависимости от массы тела в течение 12 недель позволило достичь уровня УВО12 в 96,2% и 96,3% у ранее не получавших лечения и получавших лечение пациентов с нецирротическим гепатитом C GT-1, соответственно (SAPPHIRE-I и SAPPHIRE-II). Кроме того, частота УВО12 у пациентов с GT-1a и GT-1b составила 95,3% и 98,0% у пациентов, ранее не получавших лечения, и 96,0% и 96,7% у пациентов, ранее получавших лечение, соответственно. Среди пациентов с ВГС-1, ранее получавших лечение, частота УВО при применении PrOD плюс RBV была сравнима с таковой у пациентов с различными предшествующими ответами на лечение пегинтерфероном плюс RBV (рецидив: 95,3%; частичный ответ: 100%, нулевой ответ: 95,2%).36 Среди пациентов с компенсированным циррозом ВГС GT-1, ранее не получавших лечения, и ранее получавших лечение, лечение PrOD плюс RBV в течение 12 или 24 недель достигло уровня УВО 91,8% и 95,% соответственно (БИРЮЗОВЫЙ-II)37. Частота УВО12 у пациентов с циррозом печени HCV GT-1b была одинаковой у пациентов, получавших лечение в течение 12 и 24 недель (98,5% против 100%); частота УВО12 у пациентов с циррозом печени HCV GT-1a, получавших лечение в течение 24 недель, была выше, чем у пациентов, получавших лечение в течение 12 недель (94,2% по сравнению с 88,6%), особенно у ранее не ответивших на пегинтерферон плюс рибавирин (92,9% по сравнению с 80%). В исследованиях PEARL-III и PEARL-IV сравнивали частоту УВО12 у ранее не получавших лечения пациентов с нецирротическим гепатитом C GT-1b и HCV GT-1a, получавших PrOD с/без рибавирина в течение 12 недель.37 Частота УВО12 для PrOD без RBV была аналогична таковой для PrOD с RBV у пациентов с HCV GT-1b (99,0% против 99,5%). Однако частота УВО12 у пациентов с ВГС GT-1a, получавших PrOD с RBV, была незначительно выше, чем у пациентов, получавших PrOD без RBV (97,0% против 90,2%). Исследование PEARL-II также подтвердило, что у пациентов с нецирротическим гепатитом С типа 1b, ранее получавших лечение, при лечении PrOD без RBV в течение 12 недель уровень УВО12 был сравним с PrOD с терапией RBV (100% против 96,6%). В исследовании TURQUOISE-III применение PrOD без RBV в течение 12 недель позволило достичь уровня УВО12 100 % у пациентов с компенсированным циррозом печени GT-1b, ранее не получавших лечения, и ранее получавших лечение. Что касается безопасности, PrOD с/без RBV продемонстрировал отличные профили безопасности: у небольшого числа пациентов наблюдались серьезные нежелательные явления (СНЯ) и досрочное прекращение лечения. Конституциональные НЯ у пациентов, получавших лечение на основе PrOD, были немного выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Кроме того, большинство из этих симптомов были слабо выражены. Около 5% пациентов без цирроза и около 8% пациентов с циррозом печени, получавших PrOD плюс RBV, имели уровень гемоглобина во время лечения < 10 г/дл; и ни у одного из пациентов без цирроза печени и около 2% пациентов с компенсированным циррозом, получающих PrOD, уровень гемоглобина во время лечения не превышал 10 г/дл соответственно.35-40 Кроме того, повышение уровня АСТ/АЛТ более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) во время лечения составляло 0,6-1,7%. и 0,5% у пациентов без цирроза печени, получающих PrOD с RBV и без него; и составили 2,9% и 2,0% у пациентов с компенсированным циррозом печени, получавших PrOD с RBV и без него, соответственно. Повышение общего билирубина во время лечения более чем в 3 раза от ВГН составляло 2,4-5,7% и 0,5% у пациентов без цирроза печени, получавших PrOD с RBV и без него; 13,5 % и 0 % у пациентов с компенсированным циррозом печени, получающих PrOD с RBV и без него, соответственно.35-40 Основываясь на приведенных выше данных, лечение с помощью PrOD в течение 12 недель рекомендуется для пациентов с гепатитом C GT-1b, ранее не получавших лечения, и получавших лечение, независимо от наличия у них цирроза печени. Терапия PrOD плюс RBV в течение 12 недель рекомендуется для пациентов с HCV GT-1a, за исключением компенсированного цирроза печени с нулевым ответом на предшествующую терапию, где рекомендуется лечение PrOD плюс RBV в течение 24 недель.

Клинический опыт безинтерфероновой терапии омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром плюс дасабувир у пациентов с ВГС GT-1 с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (ТХПН). оценивали у 24 пациентов с нормальной функцией почек, а также с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (по 6 пациентов в каждой группе). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек площади под кривыми (AUC) у пациентов с легким нарушением функции почек были сопоставимы для омбитасвира, на 20% выше для паритапревира и дасабувира и на 42% выше для ритонавира; AUC у пациентов с умеренной почечной недостаточностью были сопоставимы для омбитасвира, на 37% выше для паритапревира и дасабувира и на 80% выше для ритонавира; AUC у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью были сопоставимы для омбитасвира, на 50% выше для паритапревира и дасабувира и на 114% выше для ритонавира. Все пациенты хорошо переносили лечение PrOD, за исключением легких НЯ, включая тошноту, миалгию и эритему в месте установки катетера, возникших у 1 пациента с умеренной почечной недостаточностью. На основании фармакокинетического исследования изменения воздействия препарата не были клинически значимыми, и дозы PrOD не требуют корректировки.

В исследовании фазы 3b RUBY-I оценивали безопасность и эффективность PrOD с RBV и PrOD без RBV в течение 12 недель у 13 и 7 пациентов с HCV GT-1a и HCV GT-1b, ранее не получавших лечения, без цирроза печени с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной почечной недостаточностью. Промежуточный анализ безопасности показал, что ни у одного пациента не было прекращения приема исследуемого препарата, серьезных нежелательных явлений (СНЯ), связанных с лечением, и клинически значимых изменений маркеров функции печени или почек. Что касается эффективности, 14 из 20 пациентов завершили 12-недельный курс лечения, и все они достигли вирусологического ответа в конце лечения (EOTVR). Десять пациентов (8 в GT-1a и 2 в GT-1b) завершили послеоперационное наблюдение в течение 4 недель, и все достигли УВО4. Кроме того, 2 пациента с ВГС GT-1a завершили послелечебное наблюдение в течение 12 недель, и все они достигли УВО12.

Обоснование дизайна исследования Хотя монотерапия пегинтерфероном и комбинированная терапия пегинтерфероном плюс низкие дозы рибавирина в течение 24–48 недель оценивались во многих исследованиях, эффективность схем лечения была лишь умеренной (показатель УВО около 60%). Кроме того, НЯ и СНЯ во время лечения препаратами на основе интерферона часто встречались у пациентов с ВГС, получающих гемодиализ. Следует отметить выраженное снижение уровня гемоглобина во время лечения у пациентов, получавших комбинированную терапию пегинтерфероном и низкими дозами рибавирина, что требует значительного снижения дозы рибавирина и поддержки высокими дозами стимуляторов эритроцитов (ESA).

Получая терапию ПППД без IFN, инфицированные ВГС пациенты имеют отличные показатели УВО, низкие показатели SAE и AE во время лечения, более короткую продолжительность лечения и небольшое количество таблеток. Фармакокинетическое исследование омбитасвира, паритапревира, ритонавира и дасабувира доказывает отличные профили безопасности и отсутствие необходимости в коррекции дозы для схемы PrOD у пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Промежуточный анализ исследования RUBY-I показал отличные противовирусные эффекты во время и после лечения у пациентов, инфицированных HCV GT-1a и GT-1b, получавших PrOD плюс низкие дозы RBV и PrOD соответственно. Однако все пациенты, включенные в исследование RUBY-I, не получали лечения и не имели цирроза печени. Кроме того, только 7 пациентов в исследовании RUBY-I были пациентами с HCV GT-1b. Основываясь на превосходных профилях безопасности и эффективности лечения PrOD у пациентов, инфицированных HCV GT-1b, с нормальной функцией почек, мы стремимся оценить безопасность и эффективность PrOD в течение 12 недель у ранее не леченных и ранее леченных пациентов с HCV GT-1b. больных циррозом печени, находящихся на гемодиализе.