PrOD dla pacjentów bez marskości wątroby z HCV-1b poddawanych hemodializie (PIVOTAL)

Przegląd Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) pozostaje główną chorobą współistniejącą u pacjentów poddawanych hemodializie. Częstość występowania i rozpowszechnienie zakażenia HCV u pacjentów poddawanych hemodializie są znacznie wyższe niż w populacji ogólnej i przypisuje się je wysokim wskaźnikom szpitalnej transmisji HCV. Jeśli chodzi o rozkład genotypów HCV, zakażenie HCV genotypem 1 (GT-1) jest najbardziej rozpowszechnionym typem zakażenia na świecie, a rozkład genotypów u osób zakażonych HCV poddawanych hemodializie (HD) jest podobny do obserwowanego u osób zakażonych HCV z prawidłową nerek. W porównaniu z pacjentami hemodializowanymi niezakażonymi HCV, pacjenci zakażeni HCV mają zwiększone ryzyko zachorowalności i śmiertelności związanej z wątrobą.10 Chociaż pacjenci hemodializowani zakażony HCV, którzy otrzymują przeszczep nerki, mają przewagę przeżycia w porównaniu z tymi, którzy pozostają na dializie podtrzymującej, pacjenci ci nadal mają słabą przeżywalność pacjenta i przeszczepu, a także mają słabą odpowiedź na terapię opartą na interferonie (IFN). W przeciwieństwie do tego pacjenci poddawani hemodializie, którzy wyeliminowali zakażenie HCV, uzyskali lepszą odpowiedź biochemiczną, wirusologiczną i histologiczną, zarówno podczas dializy podtrzymującej, jak i po przeszczepie nerki.

Doświadczenie kliniczne z terapią opartą na IFN Około jedna trzecia hemodializowanych pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV osiąga trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) po zastosowaniu konwencjonalnej monoterapii interferonem lub peginterferonem. Ponadto 18-30% pacjentów otrzymujących monoterapię opartą na IFN przedwcześnie przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych (AE). Chociaż dodanie rybawiryny do IFN dodatkowo poprawia wskaźnik SVR u pacjentów zakażonych HCV z prawidłową czynnością nerek, rybawiryna została uznana za przeciwwskazaną w leczeniu hemodializowanych pacjentów zakażonych HCV ze względu na zagrożenie zagrażającą życiu niedokrwistością hemolityczną. Ostatnio badania pilotażowe wykazały wykonalność dodania małej dawki rybawiryny (200 mg trzy razy w tygodniu do 400 mg dziennie, dostosowanej do osiągnięcia docelowego stężenia 10-15 μmol/l) do IFN w leczeniu hemodializy zakażonej HCV pacjenci. Na ogół odsetek SVR i odsetek przedwczesnego przerwania leczenia z powodu braku odpowiedzi, ciężkiej niedokrwistości i (lub) niewydolności serca w przypadku terapii skojarzonej wynosi odpowiednio 56% i 22%. 200 mg) został zatwierdzony w sierpniu 2011 r. przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia hemodializowanych pacjentów zakażonych HCV. Dwa niedawno dobrze przeprowadzone randomizowane badania kontrolne porównujące skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2a (135 μg/tydzień ) plus rybawiryna w małej dawce (200 mg/dobę) lub monoterapia peginterferonem (135 μg/tydzień) przez 48 i 24 tygodnie u wcześniej nieleczonych osób zakażonych HCV GT-1 i GT-2 poddawanych hemodializie wykazało, że SVR odsetki grup terapii skojarzonej były większe niż grupy monoterapii (odpowiednio 64% w porównaniu z 34%, p < 0,001 dla HCV GT-1; 74% w porównaniu z 44%, p < 0,001 dla HCV GT-2). Chociaż wskaźnik SVR terapii skojarzonej z peginterferonem i małą dawką rybawiryny jest wyższy niż w przypadku monoterapii peginterferonem. U około 70-75% tych pacjentów wystąpiła klinicznie istotna niedokrwistość, która wymagała stosowania dużych dawek czynników stymulujących erytropoezę (ESA), aby utrzymać poziom hemoglobiny w zakresie bezpieczeństwa. Chociaż potrójna terapia oparta na telaprewirze (TVR) została zastosowana w leczeniu 4 pacjentów HCV-1 poddawanych hemodializie, którzy nie reagowali na wcześniejsze leczenie peginterferonem i RBV z dobrą skutecznością, dodatkowe zdarzenia niepożądane podczas leczenia (AE) i obciążenie pigułkami wykluczyły szerokie zastosowanie tego środka.

Doświadczenie kliniczne z terapią niezawierającą IFN za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem u pacjentów z HCV GT-1 Niedawne wprowadzenie leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim (DAA) wolnych od IFN spowodowało zmianę paradygmatu w odniesieniu do leczenia pacjentów zakażonych HCV osób, w oparciu o doskonałą skuteczność i bezpieczeństwo u zwykłych pacjentów. Spośród różnych schematów DAA bez IFN, leczenie ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem plus dazabuwirem (ProD) zostało zatwierdzone w 2014 roku do leczenia pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV GT-1. Leczenie preparatem PrOD i rybawiryną w oparciu o masę ciała przez 12 tygodni pozwoliło uzyskać odsetek SVR12 wynoszący odpowiednio 96,2% i 96,3% odpowiednio u wcześniej nieleczonych i wcześniej leczonych pacjentów HCV GT-1 bez marskości wątroby (SAPPHIRE-I i SAPPHIRE-II). Ponadto wskaźniki SVR12 u osób z GT-1a i GT-1b wynosiły odpowiednio 95,3% i 98,0% u pacjentów wcześniej nieleczonych oraz 96,0% i 96,7% u pacjentów wcześniej leczonych. Wśród wcześniej leczonych pacjentów z HCV-1, wskaźniki SVR PrOD plus RBV były porównywalne u pacjentów z różnymi wcześniejszymi odpowiedziami na leczenie peginterferonem plus RBV (nawrót: 95,3%; częściowa odpowiedź: 100%, brak odpowiedzi: 95,2%).36 Wśród wcześniej nieleczonych i wcześniej leczonych pacjentów z wyrównaną marskością wątroby HCV GT-1 osiągnięto leczenie PrOD plus RBV przez 12 lub 24 tygodnie i wskaźnik SVR odpowiednio 91,8% i 95,% (TURQUOISE-II).37 Odsetki SVR12 u pacjentów z marskością wątroby HCV GT-1b były podobne u pacjentów otrzymujących leczenie przez 12 i 24 tygodnie (98,5% w porównaniu do 100%); odsetek SVR12 u pacjentów z marskością wątroby HCV GT-1a, którzy otrzymywali leczenie przez 24 tygodnie, był większy niż u pacjentów otrzymujących leczenie przez 12 tygodni (94,2% w porównaniu z 88,6%), szczególnie u pacjentów, którzy wcześniej nie reagowali na peginterferon plus RBV (92,9% w porównaniu z 80%). W badaniach PEARL-III i PEARL-IV porównano wskaźniki SVR12 u wcześniej nieleczonych pacjentów z HCV GT-1b i HCV GT-1a bez marskości wątroby, otrzymujących PrOD z RBV lub bez RBV przez 12 tygodni.37 Wskaźnik SVR12 dla PrOD bez RBV był podobny do wskaźnika dla PrOD z RBV u pacjentów z HCV GT-1b (99,0% w porównaniu z 99,5%). Jednak odsetek SVR12 u pacjentów z HCV GT-1a otrzymujących PrOD z RBV był nieznacznie wyższy niż u pacjentów otrzymujących PrOD bez RBV (97,0% w porównaniu z 90,2%). Badanie PEARL-II potwierdziło ponadto, że u wcześniej leczonych pacjentów z HCV GT-1b bez marskości wątroby leczenie PrOD bez RBV przez 12 tygodni miało porównywalny wskaźnik SVR12 z PrOD z terapią RBV (100% w porównaniu z 96,6%). W badaniu TURQUOISE-III, ProD bez RBV przez 12 tygodni osiągnęło wskaźnik SVR12 wynoszący 100% u wcześniej nieleczonych i wcześniej leczonych pacjentów z wyrównaną marskością wątroby HCV GT-1b. Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, PrOD z RBV/bez RBV wykazywał doskonałe profile bezpieczeństwa z kilkoma pacjentami, u których wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane (SAE) i przedwczesne przerwanie leczenia. Konstytucyjne zdarzenia niepożądane u pacjentów otrzymujących leczenie oparte na ProD były nieco wyższe niż u pacjentów otrzymujących placebo. Co więcej, większość z tych objawów miała łagodne nasilenie. Około 5% pacjentów bez marskości wątroby i około 8% pacjentów z marskością wątroby otrzymujących PrOD plus RBV miało podczas leczenia poziom hemoglobiny < 10 g/dl; a żaden z pacjentów bez marskości wątroby i około 2% pacjentów z wyrównaną marskością wątroby otrzymujących ProD nie miał odpowiednio poziomu hemoglobiny w trakcie leczenia < 10 g/dl.35-40 Ponadto zwiększenie aktywności AspAT/AlAT w trakcie leczenia o ponad 5-krotność górnej granicy normy (GGN) wynosiło 0,6%-1,7% i 0,5% u pacjentów bez marskości wątroby otrzymujących PrOD z RBV i bez RBV; i wynosiły 2,9% i 2,0% u pacjentów z wyrównaną marskością wątroby otrzymujących ProD odpowiednio z RBV i bez RBV. Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej podczas leczenia o ponad 3-krotność GGN wynosiło 2,4%-5,7% i 0,5% u pacjentów bez marskości wątroby, otrzymujących PrOD z RBV i bez RBV; 13,5% i 0% u pacjentów z wyrównaną marskością wątroby otrzymujących odpowiednio PrOD z i bez RBV.35-40 W oparciu o powyższe dowody, leczenie PrOD przez 12 tygodni jest zalecane u dotychczas nieleczonych i leczonych pacjentów HCV GT-1b, niezależnie od marskości wątroby, czy nie. Leczenie PrOD plus RBV przez 12 tygodni jest zalecane u pacjentów z HCV GT-1a, z wyjątkiem pacjentów z wyrównaną marskością wątroby HCV GT-1a, którzy nie odpowiadają na wcześniejsze leczenie, w przypadku których zalecane jest leczenie PrOD plus RBV przez 24 tygodnie.

Doświadczenie kliniczne z terapią niezawierającą IFN ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem z dazabuwirem u pacjentów z HCV GT-1 z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) Badanie farmakokinetyczne (PK) ombitaswiru, parytaprewiru, rytonawiru i dazabuwiru zostało oceniano u 24 pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (każde ramię 6 pacjentów). W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek pole pod krzywymi (AUC) u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek było porównywalne dla ombitaswiru, o 20% większe dla parytaprewiru i dazabuwiru oraz o 42% większe dla rytonawiru; AUC u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek były porównywalne dla ombitaswiru, o 37% większe dla parytaprewiru i dazabuwiru oraz o 80% większe dla rytonawiru; AUC u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek były porównywalne dla ombitaswiru, o 50% większe dla parytaprewiru i dazabuwiru oraz o 114% większe dla rytonawiru. Wszyscy pacjenci byli dobrze tolerowani w leczeniu PrOD, z wyjątkiem łagodnych zdarzeń niepożądanych, w tym nudności, bólu mięśni i rumienia w miejscu cewnikowania, które wystąpiły u 1 pacjenta z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie badania farmakokinetycznego zmiany ekspozycji na lek nie były istotne klinicznie, a dawki PrOD nie wymagają dostosowania.

W badaniu fazy 3b RUBY-I oceniano bezpieczeństwo i skuteczność PrOD z RBV i PrOD bez RBV przez 12 tygodni u 13 i 7 pacjentów HCV GT-1a i HCV GT-1b, wcześniej nieleczonych, bez marskości wątroby, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Tymczasowa analiza bezpieczeństwa wykazała, że ​​żaden pacjent nie przerwał leczenia badanym lekiem, nie wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (SAE) ani klinicznie istotne zmiany wskaźników czynności wątroby lub nerek. Jeśli chodzi o skuteczność, 14 z 20 pacjentów ukończyło 12-tygodniowe leczenie i wszyscy osiągnęli odpowiedź wirusologiczną na koniec leczenia (EOTVR). Dziesięciu pacjentów (8 w GT-1a i 2 w GT-1b) przeszło 4-tygodniową obserwację po leczeniu i wszyscy osiągnęli SVR4. Ponadto 2 pacjentów zakażonych HCV GT-1a przeszło 12-tygodniową obserwację po leczeniu i wszyscy osiągnęli SVR12.

Uzasadnienie projektu badania Chociaż w wielu badaniach oceniano monoterapię peginterferonem i terapię skojarzoną z peginterferonem i małą dawką RBV przez 24-48 tygodni, skuteczność schematów leczenia była niewielka (odsetek SVR około 60%). Ponadto u pacjentów zakażonych HCV poddawanych hemodializie często spotykano AE i SAE w trakcie leczenia przez terapie oparte na IFN. Godny uwagi był wyraźny spadek poziomu hemoglobiny w trakcie leczenia u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną peginterferonem z małą dawką RBV, co wymagało znacznego zmniejszenia dawki RBV i wsparcia wysokimi dawkami czynnika stymulującego erytrocyty (ESA).

Otrzymując terapie DAA bez IFN, pacjenci zakażeni HCV mają doskonałe wskaźniki SVR, niskie wskaźniki SAE i AE w trakcie leczenia, krótszy czas leczenia i małe obciążenie pigułkami. Badanie farmakokinetyczne ombitaswiru, parytaprewiru, rytonawiru i dazabuwiru dowodzi doskonałych profili bezpieczeństwa i nie jest konieczne dostosowywanie dawki w schemacie ProD u pacjentów z różnymi stopniami niewydolności nerek. Tymczasowa analiza badania RUBY-I wykazała doskonałe działanie przeciwwirusowe w trakcie leczenia i po jego zakończeniu u pacjentów zakażonych HCV GT-1a i GT-1b otrzymujących odpowiednio PrOD plus małe dawki RBV i PrOD. Jednak wszyscy pacjenci włączeni do badania RUBY-I byli wcześniej nieleczeni i nie mieli marskości wątroby. Ponadto tylko 7 pacjentów w badaniu RUBY-I było pacjentami HCV GT-1b. Opierając się na doskonałych profilach bezpieczeństwa i skuteczności leczenia PrOD u pacjentów zakażonych HCV GT-1b z prawidłową czynnością nerek, naszym celem jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności PrOD przez 12 tygodni u wcześniej nieleczonych i leczonych HCV GT-1b bez pacjentów z marskością wątroby poddawanych hemodializie.