ProD para pacientes não cirróticos com HCV-1b recebendo hemodiálise (PIVOTAL)

Visão geral A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) continua sendo uma comorbidade importante em pacientes em hemodiálise. As taxas de incidência e prevalência da infecção pelo HCV em pacientes em hemodiálise são muito maiores do que na população em geral e são atribuídas às altas taxas de transmissão nosocomial do HCV. Com relação à distribuição do genótipo do VHC, a infecção pelo genótipo 1 (GT-1) do VHC é o tipo de infecção mais prevalente em todo o mundo e a distribuição do genótipo em indivíduos infectados pelo VHC em hemodiálise (HD) é semelhante à observada em indivíduos infectados pelo VHC com função renal. Em comparação com pacientes em hemodiálise não infectados pelo VHC, os pacientes infectados pelo VHC têm riscos aumentados de morbidade e mortalidade relacionadas ao fígado.10 Embora os pacientes em hemodiálise infectados pelo VHC que recebem transplante renal tenham vantagens de sobrevida sobre aqueles que permanecem em diálise de manutenção, esses pacientes ainda têm baixa sobrevida do paciente e do enxerto, bem como têm respostas ruins à terapia baseada em interferon (IFN). Em contraste, pacientes em hemodiálise que erradicam a infecção pelo HCV apresentam respostas bioquímicas, virológicas e histológicas melhoradas, seja em diálise de manutenção ou após transplante renal.

Experiência clínica da terapia baseada em IFN Aproximadamente um terço dos pacientes em hemodiálise com infecção crônica por HCV atinge resposta virológica sustentada (RVS) por monoterapia convencional com IFN ou peginterferon. Além disso, 18-30% dos pacientes que receberam monoterapia baseada em IFN descontinuaram prematuramente o tratamento devido a eventos adversos (EAs). Embora a adição de ribavirina ao IFN melhore ainda mais a taxa de RVS em pacientes infectados pelo VHC com função renal normal, a ribavirina foi considerada contraindicada para tratar pacientes em hemodiálise infectados pelo VHC devido à preocupação com anemia hemolítica com risco de vida. Recentemente, estudos piloto indicaram a viabilidade de adicionar ribavirina em baixa dose (200 mg três vezes por semana a 400 mg diários, ajustada para atingir uma concentração alvo de 10-15 μmol/L) ao IFN para tratamento de hemodiálise infectada pelo VHC pacientes. Geralmente, a taxa de RVS e a taxa de descontinuação prematura devido a resposta nula, anemia grave e/ou insuficiência cardíaca para terapia combinada são de 56% e 22%, respectivamente. 200 mg) foi aprovado em agosto de 2011 pela Food and Drug Administration dos EUA para tratar pacientes em hemodiálise infectados pelo HCV. ) mais baixa dose de ribavirina (RBV) (200 mg/dia) ou monoterapia com peginterferon (135 μg/semana) por 48 e 24 semanas em indivíduos infectados pelo VHC GT-1 e GT-2 virgens de tratamento em hemodiálise mostraram que a SVR as taxas dos grupos de terapia combinada foram maiores do que as dos grupos de monoterapia (64% versus 34%, p < 0,001 para HCV GT-1; 74% versus 44%, p < 0,001 para HCV GT-2), respectivamente. Embora a taxa de RVS da terapia combinada com peginterferon mais ribavirina em dose baixa seja maior do que a da monoterapia com peginterferon. Cerca de 70-75% desses pacientes apresentaram anemia clinicamente significativa, necessitando de altas doses de agentes estimuladores da eritropoiese (AEEs) para manter o nível de hemoglobina dentro da faixa de segurança. Embora a terapia tripla baseada em telaprevir (TVR) tenha sido usada para tratar 4 pacientes com HCV-1 em hemodiálise que não responderam ao peginterferon mais RBV com boa eficácia, os eventos adversos (EAs) adicionados durante o tratamento e a carga de pílulas impediram a uso generalizado deste agente.

Experiência clínica da terapia sem IFN com ombitasvir/paritaprevir/ritonavir mais dasabuvir em pacientes com VHC GT-1 indivíduos, com base na excelente eficácia e segurança em pacientes comuns. Entre os vários regimes de DAA sem IFN, o tratamento com ombitasvir/paritaprevir/ritonavir mais dasabuvir (PrOD) foi aprovado em 2014 para tratar pacientes com infecção crônica pelo VHC GT-1. O tratamento com ProD mais ribavirina baseada no peso por 12 semanas alcançou uma taxa de SVR12 de 96,2% e 96,3% em pacientes VHC GT-1 não cirróticos virgens de tratamento e com experiência em tratamento, respectivamente (SAPPHIRE-I e SAPPHIRE-II). Além disso, as taxas de SVR12 naqueles com GT-1a e GT-1b foram de 95,3% e 98,0% em pacientes virgens de tratamento e 96,0% e 96,7% em pacientes com experiência em tratamento, respectivamente. Entre os pacientes com HCV-1 com experiência em tratamento, as taxas de RVS de PrOD mais RBV foram comparáveis ​​naqueles com várias respostas anteriores ao tratamento por peginterferon mais RBV (recaída: 95,3%; resposta parcial: 100%, resposta nula: 95,2%).36 Entre os pacientes cirróticos VHC GT-1 compensados ​​virgens de tratamento e com experiência em tratamento, o tratamento com PrOD mais RBV por 12 ou 24 semanas alcançou uma taxa de RVS de 91,8% e 95,%, respectivamente (TURQUOISE-II).37 As taxas de SVR12 em pacientes cirróticos VHC GT-1b foram semelhantes naqueles que receberam 12 e 24 semanas de tratamento (98,5% versus 100%); a taxa de SVR12 em pacientes cirróticos VHC GT-1a recebendo 24 semanas de tratamento foi maior do que aqueles recebendo 12 semanas de tratamento (94,2% versus 88,6%), particularmente para não respondedores prévios ao peginterferon mais RBV (92,9% versus 80%). Os estudos PEARL-III e PEARL-IV compararam as taxas de RVS12 em pacientes virgens de tratamento não cirróticos VHC GT-1b e VHC GT-1a recebendo PrOD com/sem RBV por 12 semanas.37 A taxa de SVR12 de ProOD sem RBV foi semelhante à de ProD com RBV em pacientes com VHC GT-1b (99,0% contra 99,5%). No entanto, a taxa de SVR12 em pacientes com HCV GT-1a recebendo ProD com RBV foi marginalmente maior do que aqueles recebendo PrOD sem RBV (97,0% contra 90,2%). O estudo PEARL-II confirmou ainda que em pacientes com VHC GT-1b não cirróticos previamente tratados, o tratamento com PrOD sem RBV por 12 semanas apresentou taxa de SVR12 comparável à PrOD com terapia RBV (100% versus 96,6%). No estudo TURQUOISE-III, o PrOD sem RBV por 12 semanas atingiu uma taxa de SVR12 de 100% em pacientes cirróticos compensados ​​virgens de tratamento e com experiência em tratamento com VHC GT-1b. No que diz respeito à segurança, o PrOD com/sem RBV apresentou excelentes perfis de segurança, com poucos pacientes apresentando eventos adversos graves (EAGs) e interrupção prematura do tratamento. Os EAs constitucionais em pacientes que receberam tratamento baseado em ProD foram ligeiramente maiores do que aqueles que receberam placebo. Além disso, a maioria desses sintomas foram leves em graus. Cerca de 5% dos pacientes não cirróticos e cerca de 8% dos pacientes cirróticos recebendo ProDO mais RBV apresentavam um nível de hemoglobina durante o tratamento < 10 g/dL; e nenhum dos pacientes não cirróticos e cerca de 2% dos pacientes cirróticos compensados ​​recebendo ProDO tiveram um nível de hemoglobina durante o tratamento de < 10 g/dL, respectivamente.35-40 Além disso, a elevação de AST/ALT durante o tratamento de mais de 5 vezes o limite superior do normal (LSN) foi de 0,6% a 1,7% e 0,5% em pacientes não cirróticos recebendo ProDO com e sem RBV; e foram 2,9% e 2,0% em pacientes cirróticos compensados ​​recebendo ProDO com e sem RBV, respectivamente. A elevação da bilirrubina total durante o tratamento de mais de 3 vezes o LSN foi de 2,4%-5,7% e 0,5% em pacientes não cirróticos recebendo ProDO com e sem RBV; 13,5% e 0% em pacientes cirróticos compensados ​​recebendo ProOD com e sem RBV, respectivamente.35-40 Com base nas evidências acima, o tratamento com PrOD por 12 semanas é recomendado para pacientes HCV GT-1b não tratados previamente e com experiência em tratamento, independentemente de cirrose ou não. O tratamento com PrOD mais RBV por 12 semanas é recomendado para pacientes com VHC GT-1a, exceto para cirróticos compensados ​​HCV GT-1a com resposta nula à terapia anterior, onde o tratamento com PrOD mais RBV por 24 semanas é recomendado.

Experiência clínica da terapia isenta de IFN com ombitasvir/paritaprevir/ritonavir mais dasabuvir em pacientes VHC GT-1 com insuficiência renal grave ou doença renal terminal (ESRD) O estudo farmacocinético (PK) de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir foi avaliados em 24 indivíduos com função renal normal e com insuficiência renal leve, moderada ou grave (cada braço 6 pacientes). Em comparação com indivíduos com função renal normal, a área sob as curvas (AUCs) em indivíduos com insuficiência renal leve foi comparável para ombitasvir, 20% maior para paritaprevir e dasabuvir e 42% maior para ritonavir; as AUCs em indivíduos com insuficiência renal moderada foram comparáveis ​​para ombitasvir, 37% maiores para paritaprevir e dasabuvir e 80% maiores para ritonavir; as AUCs em indivíduos com insuficiência renal grave foram comparáveis ​​para ombitasvir, 50% maiores para paritaprevir e dasabuvir e 114% maiores para ritonavir. Todos os pacientes foram bem tolerados para o tratamento de ProD, exceto para EAs leves, incluindo náusea, mialgia e eritema no local do cateter, encontrados em 1 indivíduo com insuficiência renal moderada. Com base no estudo PK, as alterações da exposição ao medicamento não foram clinicamente relevantes e as doses de ProDO não requerem ajuste.

O estudo de fase 3b RUBY-I avaliou a segurança e a eficácia de PrOD com RBV e PrOD sem RBV por 12 semanas em 13 e 7 HCV GT-1a e HCV GT-1b não cirróticos virgens de tratamento com insuficiência renal grave ou doença renal terminal. A análise interina de segurança mostrou que nenhum paciente teve descontinuação do medicamento do estudo, nenhum evento adverso grave relacionado ao tratamento (SAEs) e nenhuma alteração clinicamente significativa nos marcadores de função hepática ou renal. No que diz respeito à eficácia, 14 dos 20 pacientes completaram 12 semanas de tratamento e todos atingiram resposta virológica ao final do tratamento (EOTVR). Dez pacientes (8 em GT-1a e 2 em GT-1b) completaram o acompanhamento pós-tratamento por 4 semanas e todos alcançaram SVR4. Além disso, 2 pacientes HCV GT-1a completaram o acompanhamento pós-tratamento por 12 semanas e todos alcançaram SVR12.

Justificativa do desenho do estudo Embora a monoterapia com peginterferon e a terapia combinada com peginterferon mais baixa dose de RBV por 24-48 semanas tenham sido avaliadas em muitos estudos, a eficácia dos regimes de tratamento foi apenas modesta (taxa de RVS de cerca de 60%). Além disso, os EAs e SAEs durante o tratamento por terapias baseadas em IFN foram frequentemente encontrados em pacientes infectados pelo HCV em hemodiálise. Digno de nota foi a diminuição pronunciada do nível de hemoglobina durante o tratamento em pacientes recebendo terapia combinada de peginterferon mais RBV em baixa dose, necessitando de redução significativa da dose de RBV e suporte de agente estimulante de eritrócitos (AEE) em alta dose.

Ao receber terapias DAA sem IFN, os pacientes infectados pelo HCV têm excelentes taxas de RVS, baixas taxas de SAE e AE durante o tratamento, menor duração do tratamento e baixa carga de comprimidos. O estudo farmacocinético de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir comprova os excelentes perfis de segurança e o ajuste de dose não é necessário para o regime de ProD em indivíduos com vários graus de insuficiência renal. A análise interina do estudo RUBY-I mostrou os excelentes efeitos antivirais no tratamento e fora da terapia em pacientes infectados pelo VHC GT-1a e GT-1b recebendo PrOD mais RBV e PrOD em baixas doses, respectivamente. No entanto, todos os pacientes incluídos no estudo RUBY-I eram virgens de tratamento e não eram cirróticos. Além disso, apenas 7 pacientes no estudo RUBY-I eram pacientes HCV GT-1b. Com base nos excelentes perfis de segurança e eficácia do tratamento com PrOD para pacientes infectados pelo VHC GT-1b com função renal normal, pretendemos avaliar a segurança e eficácia do PrOD por 12 semanas em pacientes não tratados previamente e não tratados com VHC GT-1b. pacientes cirróticos em hemodiálise.