PrOD til ikke-cirrhotiske patienter med HCV-1b, der modtager hæmodialyse (PIVOTAL)

Oversigt Hepatitis C-virus (HCV)-infektion er fortsat en væsentlig følgesygdom hos hæmodialysepatienter. Hyppigheden og prævalensraterne for HCV-infektion hos hæmodialysepatienter er meget højere end dem i den generelle befolkning og tilskrives høje rater af nosokomiel HCV-overførsel. Med hensyn til HCV-genotypefordeling er HCV-genotype 1 (GT-1)-infektion den mest udbredte infektionstype på verdensplan, og genotypefordelingen hos HCV-inficerede individer, der modtager hæmodialyse (HD), svarer til den, der observeres hos HCV-inficerede individer med normal nyrefunktion.Sammenlignet med ikke-HCV-inficerede hæmodialysepatienter har HCV-inficerede patienter øget risiko for leverrelateret morbiditet og dødelighed.10 Selvom HCV-inficerede hæmodialysepatienter, som modtager nyretransplantation, har overlevelsesfordele i forhold til dem, der forbliver i vedligeholdelsesdialyse, har disse patienter stadig dårlig patient- og transplantatoverlevelse, samt har dårlige responser på interferon (IFN)-baseret behandling. I modsætning hertil har hæmodialysepatienter, der udrydder HCV-infektion, forbedrede biokemiske, virologiske og histologiske responser, hvad enten de er ved vedligeholdelsesdialyse eller efter nyretransplantation.

Klinisk erfaring med IFN-baseret terapi Ca. en tredjedel af hæmodialysepatienter med kronisk HCV-infektion opnår vedvarende virologisk respons (SVR) ved konventionel IFN eller peginterferon monoterapi. Derudover afbrød 18-30 % af patienterne, der fik IFN-baseret monoterapi, behandlingen for tidligt på grund af bivirkninger (AE'er). Selvom tilsætning af ribavirin til IFN yderligere forbedrer SVR-raten hos HCV-inficerede patienter med normal nyrefunktion, er ribavirin blevet betragtet som kontraindiceret til behandling af HCV-inficerede hæmodialysepatienter på grund af bekymring for livstruende hæmolytisk anæmi. For nylig har pilotundersøgelser indikeret muligheden for at tilføje lavdosis ribavirin (200 mg tre gange om ugen til dagligt 400 mg, justeret for at opnå en målkoncentration på 10-15 μmol/L) til IFN til behandling af HCV-inficeret hæmodialyse patienter. Generelt er SVR-frekvensen og den for tidlige seponeringsfrekvens på grund af nul-respons, svær anæmi og/eller hjertesvigt for kombinationsbehandling henholdsvis 56 % og 22 %. Baseret på disse små undersøgelser, lavdosis ribavirin (dagligt) 200 mg) blev godkendt i august 2011 af U.S. Food and Drug Administration til behandling af HCV-inficerede hæmodialysepatienter. To nylige veludførte randomiserede kontrolundersøgelser for at sammenligne effektiviteten og sikkerheden af ​​kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2a (135 μg/uge) ) plus lavdosis ribavirin (RBV) (200 mg/dag) eller monoterapi med peginterferon (135 μg/uge) i 48 og 24 uger hos behandlingsnaive HCV GT-1- og GT-2-inficerede personer, der fik hæmodialyse, viste, at SVR frekvensen af ​​kombinationsterapigrupper var højere end for monoterapigrupperne (henholdsvis 64 % versus 34 %, p < 0,001 for HCV GT-1; 74 % versus 44 %, p < 0,001 for HCV GT-2). Selvom SVR-raten for kombinationsbehandling med peginterferon plus lavdosis ribavirin er højere end for peginterferon monoterapi. Omkring 70-75 % af disse patienter oplevede klinisk signifikant anæmi, som havde brug for høje doser af erytropoiesestimulerende midler (ESA) for at holde hæmoglobinniveauet inden for sikkerhedsområdet. Selvom telaprevir (TVR)-baseret tredobbelt behandling er blevet brugt til at behandle 4 HCV-1-patienter i hæmodialyse, som ikke reagerede på tidligere peginterferon plus RBV med god effekt, udelukkede de tilføjede bivirkninger under behandlingen (AE'er) og pillebyrden udbredt brug af dette middel.

Klinisk erfaring med IFN-fri behandling med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir hos HCV GT-1-patienter Den nylige introduktion af IFN-frie direkte virkende antivirale midler (DAA'er) har lavet et paradigmeskift med hensyn til den medicinske behandling af HCV-inficerede individer, baseret på den fremragende effekt og sikkerhed hos almindelige patienter. Blandt de forskellige IFN-fri DAA-kure er behandling med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir (PrOD) blevet godkendt i 2014 til behandling af patienter med kronisk HCV GT-1-infektion. Behandling med PrOD plus vægtbaseret ribavirin i 12 uger opnåede en SVR12-rate på henholdsvis 96,2 % og 96,3 % hos behandlingsnaive og behandlingserfarne ikke-cirrhotiske HCV GT-1-patienter (SAPPHIRE-I og SAPPHIRE-II). Desuden var SVR12-raterne hos dem med GT-1a og GT-1b henholdsvis 95,3 % og 98,0 % i behandlingsnaive patenter og 96,0 % og 96,7 % i behandlingserfarne patienter. Blandt behandlingserfarne HCV-1-patienter var SVR-raterne for PrOD plus RBV sammenlignelige i dem med forskellige tidligere behandlingsresponser med peginterferon plus RBV (tilbagefald: 95,3 %; delvis respons: 100 %, nul-respons: 95,2 %).36 Blandt behandlingsnaive og behandlingserfarne kompenserede cirrhotiske HCV GT-1-patienter opnåedes behandling med PrOD plus RBV i 12 eller 24 uger og SVR-rate på henholdsvis 91,8 % og 95, % (TURQUOISE-II).37 SVR12-raterne hos HCV GT-1b-cirrosepatienter var ens hos dem, der modtog 12 og 24 ugers behandling (98,5 % versus 100 %); SVR12-raten hos HCV GT-1a cirrosepatienter, der modtog 24 ugers behandling, var højere end dem, der modtog 12 ugers behandling (94,2 % versus 88,6 %), især for tidligere ikke-responderende på peginterferon plus RBV (92,9 % versus 80 %). PEARL-III- og PEARL-IV-undersøgelserne sammenlignede SVR12-raterne hos behandlingsnaive ikke-cirrhotiske HCV GT-1b- og HCV GT-1a-patienter, der fik PrOD med/uden RBV i 12 uger.37 SVR12-raten for PrOD uden RBV svarede til den for PrOD med RBV hos HCV GT-1b-patienter (99,0 % mod 99,5 %). Imidlertid var SVR12-raten hos HCV GT-1a-patienter, der modtog PrOD med RBV, marginalt højere end dem, der modtog PrOD uden RBV (97,0 % mod 90,2 %). PEARL-II-studiet bekræftede yderligere, at hos behandlingserfarne ikke-cirrhotiske HCV GT-1b-patienter havde behandling med PrOD uden RBV i 12 uger sammenlignelig SVR12-rate som PrOD med RBV-behandling (100 % versus 96,6 %). I TURQUOISE-III-studiet opnåede PrOD uden RBV i 12 uger en SVR12-rate på 100 % hos behandlingsnaive og behandlingserfarne kompenserede cirrhotiske HCV GT-1b-patienter. Med hensyn til sikkerhed udviste PrOD med/uden RBV fremragende sikkerhedsprofiler med få patienter, der oplevede alvorlige bivirkninger (SAE) og for tidlig afbrydelse af behandlingen. De konstitutionelle bivirkninger hos patienter, der fik PrOD-baseret behandling, viste, var lidt højere end dem, der fik placebo. Desuden var de fleste af disse symptomer milde i graderne. Ca. 5 % af de ikke-cirrotiske patienter og ca. 8 % af de cirrotiske patienter, der fik PrOD plus RBV, havde et hæmoglobinniveau på < 10 g/dL under behandlingen; og ingen af ​​de ikke-cirrosepatienter og ca. 2 % af de kompenserede cirrosepatienter, der fik PrOD, havde et hæmoglobinniveau på henholdsvis < 10 g/dL under behandlingen.35-40 Derudover var ASAT/ALAT-stigningen under behandling på mere end 5 gange den øvre normalgrænse (ULN) 0,6 %-1,7 % og 0,5 % hos ikke-cirrhotiske patienter, der modtager PrOD med og uden RBV; og var 2,9 % og 2,0 % hos kompenserede cirrosepatienter, der fik henholdsvis PrOD med og uden RBV. Den samlede bilirubinforhøjelse under behandling på mere end 3 gange ULN var 2,4 %-5,7 % og 0,5 % hos ikke-cirrotiske patienter, der fik PrOD med og uden RBV; 13,5 % og 0 % hos kompenserede cirrosepatienter, der fik henholdsvis PrOD med og uden RBV.35-40 Baseret på ovenstående evidens anbefales behandling med PrOD i 12 uger til behandlingsnaive og behandlingserfarne HCV GT-1b patienter, uanset cirrose eller ej. Behandling med PrOD plus RBV i 12 uger anbefales til HCV GT-1a-patienter, undtagen for kompenserede cirrhotiske HCV GT-1a-null responders på tidligere behandling, hvor behandling med PrOD plus RBV i 24 uger anbefales.

Klinisk erfaring med IFN-fri behandling med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir hos HCV GT-1-patienter med svær nyreinsufficiens eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD) Det farmakokinetiske (PK) studie af ombitasvir, paritaprevir, ritonavir og dasabuvir var evalueret hos 24 forsøgspersoner med normal nyrefunktion og med let, moderat eller svær nyreinsufficiens (hver arm 6 patienter). Sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion var arealet under kurverne (AUC'er) hos forsøgspersoner med let nedsat nyrefunktion sammenligneligt for ombitasvir, 20 % højere for paritaprevir og dasabuvir og 42 % højere for ritonavir; AUC'erne hos personer med moderat nedsat nyrefunktion var sammenlignelige for ombitasvir, 37 % højere for paritaprevir og dasabuvir og 80 % højere for ritonavir; AUC'erne hos personer med svært nedsat nyrefunktion var sammenlignelige for ombitasvir, 50 % højere for paritaprevir og dasabuvir og 114 % højere for ritonavir. Alle patienter blev godt tolereret til PrOD-behandling med undtagelse af milde AE'er, inklusive kvalme, myalgi og erytem på kateterstedet, hos 1 individ med moderat nedsat nyrefunktion. Baseret på PK-studiet var ændringerne i lægemiddeleksponeringen ikke klinisk relevante, og Doserne af PrOD kræver ikke justering.

Fase 3b RUBY-I-studiet evaluerede sikkerheden og effektiviteten af ​​PrOD med RBV og PrOD uden RBV i 12 uger hos 13 og 7 HCV GT-1a og HCV GT-1b behandlingsnaive ikke-cirrhotiske patienter med alvorlig nyreinsufficiens eller ESRD. Den foreløbige sikkerhedsanalyse viste, at ingen patienter havde afbrudt studiemedicin, ingen behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger (SAE'er) og ingen klinisk signifikante ændringer i markører for lever- eller nyrefunktion. Med hensyn til effekt gennemførte 14 af de 20 patienter 12 ugers behandling, og alle opnåede end-of-treatment virologisk respons (EOTVR). Ti patienter (8 i GT-1a og 2 i GT-1b) gennemførte opfølgning efter behandling i 4 uger, og alle opnåede SVR4. Ydermere gennemførte 2 HCV GT-1a patienter opfølgning efter behandling i 12 uger, og alle opnåede SVR12.

Begrundelse for undersøgelsens design Selvom peginterferon monoterapi og kombinationsbehandling med peginterferon plus lavdosis RBV i 24-48 uger er blevet evalueret i mange undersøgelser, var effekten af ​​behandlingsregimerne kun beskeden (SVR-rate ca. 60%). Derudover blev AE'er og SAE'er under behandling med IFN-baserede terapier hyppigt stødt på hos HCV-inficerede patienter, der fik hæmodialyse. Bemærkelsesværdigt var det udtalte fald i hæmoglobinniveauet under behandling hos patienter, der fik kombinationsbehandling med peginterferon plus lavdosis RBV, hvilket nødvendiggjorde en betydelig RBV-dosisreduktion og støtte til højdosis erytrocytstimulerende middel (ESA).

Ved at modtage IFN-fri DAA-behandlinger har HCV-inficerede patienter fremragende SVR-rater, lave SAE- og AE-rater under behandlingen, kortere behandlingsvarighed og lav pillebyrde. Farmakokinetiske undersøgelser af ombitasvir, paritaprevir, ritonavir og dasabuvir beviser, at de fremragende sikkerhedsprofiler og dosisjustering ikke er nødvendig for PrOD-regimen hos personer med forskellige grader af nedsat nyrefunktion. Den foreløbige analyse af RUBY-I-studiet viste de fremragende antivirale virkninger under behandling og uden for terapi hos HCV GT-1a- og GT-1b-inficerede patienter, der fik henholdsvis PrOD plus lavdosis RBV og PrOD. Imidlertid var alle patienter, der blev inkluderet i RUBY-I-undersøgelsen, behandlingsnaive og var ikke-cirrose. Desuden var kun 7 patienter i RUBY-I undersøgelsen HCV GT-1b patienter. Baseret på de fremragende sikkerheds- og effektivitetsprofiler for PrOD-behandling til HCV GT-1b-inficerede patienter med normal nyrefunktion, sigter vi mod at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​PrOD i 12 uger i behandlingsnaive og behandlingserfarne HCV GT-1b ikke- cirrosepatienter i hæmodialyse.