PrOD para pacientes no cirróticos con VHC-1b que reciben hemodiálisis (PIVOTAL)

Resumen La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) sigue siendo una comorbilidad importante en los pacientes en hemodiálisis. Las tasas de incidencia y prevalencia de la infección por el VHC en pacientes en hemodiálisis son mucho más altas que las de la población general y se atribuyen a las altas tasas de transmisión nosocomial del VHC. Con respecto a la distribución del genotipo del VHC, la infección por el genotipo 1 del VHC (GT-1) es el tipo de infección más prevalente en todo el mundo y la distribución del genotipo en las personas infectadas por el VHC que reciben hemodiálisis (HD) es similar a la observada en las personas infectadas por el VHC con normalidad. función renal. En comparación con los pacientes de hemodiálisis no infectados por el VHC, los pacientes infectados por el VHC tienen un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con el hígado.10 Aunque los pacientes de hemodiálisis infectados por el VHC que reciben un trasplante renal tienen ventajas de supervivencia sobre aquellos que permanecen en diálisis de mantenimiento, estos pacientes todavía tienen una supervivencia pobre del paciente y del injerto, así como también tienen respuestas deficientes a la terapia basada en interferón (IFN). Por el contrario, los pacientes de hemodiálisis que erradican la infección por VHC tienen respuestas bioquímicas, virológicas e histológicas mejoradas, ya sea en diálisis de mantenimiento o después de un trasplante renal.

Experiencia clínica de la terapia basada en IFN Aproximadamente un tercio de los pacientes en hemodiálisis con infección crónica por VHC logran una respuesta virológica sostenida (RVS) con IFN convencional o monoterapia con peginterferón. Además, entre el 18 y el 30 % de los pacientes que recibían monoterapia basada en IFN interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a eventos adversos (EA). Aunque la adición de ribavirina al IFN mejora aún más la tasa de RVS en pacientes infectados por VHC con función renal normal, se ha considerado que la ribavirina está contraindicada para tratar pacientes en hemodiálisis infectados por VHC debido a la preocupación por la anemia hemolítica potencialmente mortal. Recientemente, estudios piloto han indicado la viabilidad de agregar ribavirina en dosis bajas (200 mg tres veces por semana a 400 mg diarios, ajustados para lograr una concentración objetivo de 10-15 μmol/L) al IFN para el tratamiento de la hemodiálisis infectada por el VHC. pacientes En general, la tasa de RVS y la tasa de interrupción prematura debido a respuesta nula, anemia grave y/o insuficiencia cardíaca para el tratamiento combinado son del 56 % y el 22 %, respectivamente. 200 mg) fue aprobado en agosto de 2011 por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para tratar a pacientes en hemodiálisis infectados con el VHC. ) más ribavirina (RBV) en dosis bajas (200 mg/día) o monoterapia con peginterferón (135 μg/semana) durante 48 y 24 semanas en individuos infectados por VHC GT-1 y GT-2 sin tratamiento previo que recibían hemodiálisis mostró que la RVS las tasas de los grupos de terapia combinada fueron mayores que las de los grupos de monoterapia (64 % frente a 34 %, p < 0,001 para HCV GT-1; 74 % frente a 44 %, p < 0,001 para HCV GT-2), respectivamente. Aunque la tasa de RVS de la terapia combinada con peginterferón más ribavirina en dosis bajas es mayor que la de la monoterapia con peginterferón. Alrededor del 70-75% de estos pacientes experimentaron anemia clínicamente significativa que requirió altas dosis de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) para mantener el nivel de hemoglobina dentro del rango de seguridad. Aunque la terapia triple basada en telaprevir (TVR) se ha utilizado para tratar a 4 pacientes con VHC-1 que recibían hemodiálisis y que no respondían al peginterferón más RBV previo con buena eficacia, los eventos adversos (EA) adicionales durante el tratamiento y la carga de píldoras impidieron la uso generalizado de este agente.

Experiencia clínica de la terapia libre de IFN con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir más dasabuvir en pacientes con VHC GT-1 individuos, basado en la excelente eficacia y seguridad en pacientes comunes. Entre los diversos regímenes de AAD libres de IFN, el tratamiento con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir más dasabuvir (PrOD) se aprobó en 2014 para tratar pacientes con infección crónica por VHC GT-1. El tratamiento con PrOD más ribavirina basada en el peso durante 12 semanas logró una tasa de RVS12 del 96,2 % y del 96,3 % en pacientes con VHC GT-1 no cirróticos sin tratamiento previo y con tratamiento previo, respectivamente (SAPPHIRE-I y SAPPHIRE-II). Además, las tasas de SVR12 en aquellos con GT-1a y GT-1b fueron 95,3 % y 98,0 % en pacientes sin tratamiento previo, y 96,0 % y 96,7 % en pacientes con tratamiento previo, respectivamente. Entre los pacientes con VHC-1 previamente tratados, las tasas de RVS de PrOD más RBV fueron comparables en aquellos con varias respuestas previas al tratamiento con peginterferón más RBV (recaída: 95,3 %; respuesta parcial: 100 %, respuesta nula: 95,2 %).36 Entre los pacientes cirróticos VHC GT-1 compensados ​​sin tratamiento previo y con tratamiento previo, el tratamiento con PrOD más RBV durante 12 o 24 semanas logró una tasa de RVS del 91,8 % y el 95 %, respectivamente (TURQUOISE-II).37 Las tasas de RVS12 en pacientes cirróticos VHC GT-1b fueron similares en los que recibieron 12 y 24 semanas de tratamiento (98,5 % frente a 100 %); la tasa de RVS12 en pacientes cirróticos VHC GT-1a que recibieron 24 semanas de tratamiento fue mayor que los que recibieron 12 semanas de tratamiento (94,2 % frente a 88,6 %), en particular para los que no respondieron previamente a peginterferón más RBV (92,9 % frente a 80 %). Los estudios PEARL-III y PEARL-IV compararon las tasas de RVS12 en pacientes con VHC GT-1b y VHC GT-1a no cirróticos sin tratamiento previo que recibieron PrOD con/sin RBV durante 12 semanas.37 La tasa de RVS12 de PrOD sin RBV fue similar a la de PrOD con RBV en pacientes con VHC GT-1b (99,0 % frente al 99,5%). Sin embargo, la tasa de RVS12 en pacientes VHC GT-1a que recibieron PrOD con RBV fue marginalmente más alta que aquellos que recibieron PrOD sin RBV (97,0 % frente al 90,2%). El estudio PEARL-II confirmó además que en pacientes VHC GT-1b no cirróticos previamente tratados, el tratamiento con PrOD sin RBV durante 12 semanas tuvo una tasa de RVS12 comparable a la de PrOD con terapia con RBV (100 % frente a 96,6 %). En el estudio TURQUOISE-III, la PrOD sin RBV durante 12 semanas logró una tasa de RVS12 del 100 % en pacientes con VHC GT-1b compensados ​​sin tratamiento previo y con tratamiento previo. Con respecto a la seguridad, PrOD con/sin RBV mostró excelentes perfiles de seguridad con pocos pacientes que experimentaron eventos adversos graves (AAG) e interrupción prematura del tratamiento. Los AA constitucionales en pacientes que recibieron tratamiento basado en PrOD fueron ligeramente más altos que los que recibieron placebo. Además, la mayoría de estos síntomas fueron leves en grados. Aproximadamente el 5 % de los pacientes no cirróticos y aproximadamente el 8 % de los pacientes cirróticos que recibieron PrOD más RBV tenían un nivel de hemoglobina durante el tratamiento de < 10 g/dL; y ninguno de los pacientes no cirróticos y aproximadamente el 2 % de los pacientes cirróticos compensados ​​que recibieron PrOD tuvieron un nivel de hemoglobina durante el tratamiento de < 10 g/dL, respectivamente.35-40 Además, la elevación de AST/ALT durante el tratamiento de más de 5 veces el límite superior normal (LSN) fue de 0,6 % a 1,7 %. y 0,5% en pacientes no cirróticos que reciben PrOD con y sin RBV; y fueron 2,9% y 2,0% en pacientes cirróticos compensados ​​que recibieron PrOD con y sin RBV, respectivamente. La elevación de la bilirrubina total durante el tratamiento de más de 3 veces el LSN fue del 2,4 % al 5,7 % y del 0,5 % en pacientes no cirróticos que recibieron PrOD con y sin RBV; 13,5% y 0% en pacientes cirróticos compensados ​​que reciben PrOD con y sin RBV, respectivamente.35-40 En base a la evidencia anterior, se recomienda el tratamiento con PrOD durante 12 semanas para pacientes con VHC GT-1b sin tratamiento previo y con tratamiento previo, independientemente de la cirrosis o no. Se recomienda el tratamiento con PrOD más RBV durante 12 semanas para los pacientes con VHC GT-1a, excepto para los pacientes con VHC GT-1a cirróticos compensados ​​que no responden al tratamiento previo, en los que se recomienda el tratamiento con PrOD más RBV durante 24 semanas.

Experiencia clínica de la terapia libre de IFN con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir más dasabuvir en pacientes VHC GT-1 con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) El estudio farmacocinético (PK) de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir fue evaluado en 24 sujetos con función renal normal y con insuficiencia renal leve, moderada o grave (cada brazo 6 pacientes). En comparación con los sujetos con función renal normal, el área bajo las curvas (AUC) en sujetos con insuficiencia renal leve fue comparable para ombitasvir, un 20 % mayor para paritaprevir y dasabuvir, y un 42 % mayor para ritonavir; las AUC en sujetos con insuficiencia renal moderada fueron comparables para ombitasvir, un 37 % más altas para paritaprevir y dasabuvir, y un 80 % más altas para ritonavir; las AUC en sujetos con insuficiencia renal grave fueron comparables para ombitasvir, un 50 % más altas para paritaprevir y dasabuvir, y un 114 % más altas para ritonavir. Todos los pacientes toleraron bien el tratamiento con PrOD, excepto los efectos adversos leves, como náuseas, mialgia y eritema en el lugar del catéter, que se encontraron en 1 sujeto con insuficiencia renal moderada. Según el estudio farmacocinético, los cambios en la exposición al fármaco no fueron clínicamente relevantes y las dosis de PrOD no requieren ajuste.

El estudio de fase 3b RUBY-I evaluó la seguridad y eficacia de PrOD con RBV y PrOD sin RBV durante 12 semanas en 13 y 7 VHC GT-1a y VHC GT-1b pacientes no cirróticos sin tratamiento previo con insuficiencia renal grave o ESRD. El análisis de seguridad provisional mostró que ningún paciente interrumpió el fármaco del estudio, ningún evento adverso grave (SAE) relacionado con el tratamiento y ningún cambio clínicamente significativo en los marcadores de función hepática o renal. En cuanto a la eficacia, 14 de los 20 pacientes completaron 12 semanas de tratamiento y todos lograron respuesta virológica al final del tratamiento (EOTVR). Diez pacientes (8 en GT-1a y 2 en GT-1b) completaron el seguimiento posterior al tratamiento durante 4 semanas y todos lograron SVR4. Además, 2 pacientes con VHC GT-1a completaron un seguimiento posterior al tratamiento durante 12 semanas y todos lograron una RVS12.

Justificación del diseño del estudio Aunque la monoterapia con peginterferón y la terapia combinada con peginterferón más dosis bajas de RBV durante 24 a 48 semanas se evaluaron en muchos estudios, la eficacia de los regímenes de tratamiento fue solo modesta (tasa de RVS de alrededor del 60 %). Además, los EA y SAE durante el tratamiento por terapias basadas en IFN se encontraron con frecuencia en pacientes infectados por el VHC que recibían hemodiálisis. Cabe destacar la disminución pronunciada del nivel de hemoglobina durante el tratamiento en pacientes que recibieron terapia combinada de peginterferón más RBV en dosis bajas, lo que requirió una reducción significativa de la dosis de RBV y el apoyo de un agente estimulante de eritrocitos (ESA) en dosis altas.

Al recibir terapias de DAA libres de IFN, los pacientes infectados por el VHC tienen excelentes tasas de RVS, tasas bajas de SAE y AE durante el tratamiento, una duración del tratamiento más corta y una menor cantidad de píldoras. El estudio farmacocinético de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir demuestra que los excelentes perfiles de seguridad y el ajuste de dosis no son necesarios para el régimen PrOD en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal. El análisis intermedio del estudio RUBY-I mostró los excelentes efectos antivirales con y sin tratamiento en pacientes infectados con VHC GT-1a y GT-1b que recibieron PrOD más dosis bajas de RBV y PrOD, respectivamente. Sin embargo, todos los pacientes inscritos en el estudio RUBY-I no habían recibido tratamiento previo y no tenían cirrosis. Además, solo 7 pacientes en el estudio RUBY-I eran pacientes con VHC GT-1b. Sobre la base de los excelentes perfiles de seguridad y eficacia del tratamiento con PrOD para pacientes infectados con VHC GT-1b con función renal normal, nuestro objetivo es evaluar la seguridad y la eficacia de PrOD durante 12 semanas en pacientes sin tratamiento previo y con tratamiento previo que no padecen VHC GT-1b. pacientes cirróticos que reciben hemodiálisis.