PrOD pour les patients non cirrhotiques infectés par le VHC-1b sous hémodialyse (PIVOTAL)

Présentation L'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) demeure une comorbidité majeure chez les patients hémodialysés. Les taux d'incidence et de prévalence de l'infection par le VHC chez les patients hémodialysés sont beaucoup plus élevés que ceux de la population générale et sont attribués aux taux élevés de transmission nosocomiale du VHC. En ce qui concerne la distribution des génotypes du VHC, l'infection par le VHC de génotype 1 (GT-1) est le type d'infection le plus répandu dans le monde et la distribution des génotypes chez les personnes infectées par le VHC sous hémodialyse (HD) est similaire à celle observée chez les personnes infectées par le VHC avec des fonction rénale. Par rapport aux patients hémodialysés non infectés par le VHC, les patients infectés par le VHC présentent des risques accrus de morbidité et de mortalité liées au foie.10 Bien que les patients hémodialysés infectés par le VHC qui reçoivent une transplantation rénale aient des avantages de survie par rapport à ceux qui restent sous dialyse d'entretien, ces patients ont toujours une faible survie du patient et du greffon, ainsi que de mauvaises réponses au traitement à base d'interféron (IFN). En revanche, les patients hémodialysés qui éradiquent l'infection par le VHC ont des réponses biochimiques, virologiques et histologiques améliorées, que ce soit sous dialyse d'entretien ou après une transplantation rénale.

Expérience clinique de la thérapie à base d'IFN Environ un tiers des patients hémodialysés atteints d'une infection chronique par le VHC obtiennent une réponse virologique soutenue (RVS) par l'IFN conventionnel ou la monothérapie par interféron péguylé. De plus, 18 à 30 % des patients recevant une monothérapie à base d'IFN ont interrompu prématurément le traitement en raison d'événements indésirables (EI). Bien que l'ajout de ribavirine à l'IFN améliore encore le taux de RVS chez les patients infectés par le VHC ayant une fonction rénale normale, la ribavirine a été considérée comme contre-indiquée pour traiter les patients hémodialysés infectés par le VHC en raison de risques d'anémie hémolytique potentiellement mortelle. Récemment, des études pilotes ont indiqué la faisabilité d'ajouter de la ribavirine à faible dose (200 mg trois fois par semaine à 400 mg par jour, ajustée pour atteindre une concentration cible de 10-15 μmol/L) à l'IFN pour le traitement de l'hémodialyse infectée par le VHC. les patients. Généralement, le taux de RVS et le taux d'arrêt prématuré en raison d'une réponse nulle, d'une anémie sévère et/ou d'une insuffisance cardiaque pour le traitement combiné sont de 56 % et 22 %, respectivement. D'après ces études à petite échelle, la ribavirine à faible dose (quotidiennement 200 mg) a été approuvé en août 2011 par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement des patients hémodialysés infectés par le VHC. ) plus ribavirine à faible dose (RBV) (200 mg/jour) ou une monothérapie avec peginterféron (135 μg/semaine) pendant 48 et 24 semaines chez des personnes infectées par le VHC GT-1 et GT-2 naïves de traitement et recevant une hémodialyse a montré que la RVS les taux des groupes de thérapie combinée étaient supérieurs à ceux des groupes de monothérapie (64 % contre 34 %, p < 0,001 pour le VHC GT-1 ; 74 % contre 44 %, p < 0,001 pour le VHC GT-2), respectivement. Bien que le taux de RVS du traitement combiné avec le peginterféron et la ribavirine à faible dose soit supérieur à celui du peginterféron en monothérapie. Environ 70 à 75 % de ces patients ont présenté une anémie cliniquement significative nécessitant une dose élevée d'agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) pour maintenir le taux d'hémoglobine dans la plage de sécurité. Bien que la trithérapie à base de télaprévir (TVR) ait été utilisée avec une bonne efficacité pour traiter 4 patients VHC-1 sous hémodialyse qui n'avaient pas répondu au peginterféron plus RBV avec une bonne efficacité, les événements indésirables (EI) ajoutés au traitement et le fardeau de la pilule ont empêché le traitement. utilisation généralisée de cet agent.

Expérience clinique du traitement sans IFN par ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir chez les patients VHC GT-1 individus, sur la base de l'excellente efficacité et de l'innocuité chez les patients ordinaires. Parmi les différents régimes d'ADA sans IFN, le traitement par ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir (PrOD) a été approuvé en 2014 pour traiter les patients atteints d'une infection chronique par le VHC GT-1. Le traitement par PrOD plus ribavirine en fonction du poids pendant 12 semaines a permis d'obtenir un taux de RVS12 de 96,2 % et 96,3 % chez les patients VHC GT-1 non cirrhotiques naïfs de traitement et pré-traités, respectivement (SAPPHIRE-I et SAPPHIRE-II). De plus, les taux de RVS12 chez les patients GT-1a et GT-1b étaient de 95,3 % et 98,0 % chez les patients naïfs de traitement, et de 96,0 % et 96,7 % chez les patients prétraités, respectivement. Parmi les patients VHC-1 prétraités, les taux de RVS de la PrOD plus RBV étaient comparables chez ceux ayant diverses réponses antérieures au traitement par peginterféron plus RBV (rechute : 95,3 % ; réponse partielle : 100 %, réponse nulle : 95,2 %).36 Parmi les patients VHC GT-1 cirrhotiques compensés naïfs de traitement et prétraités, un traitement avec PrOD plus RBV pendant 12 ou 24 semaines a atteint et un taux de RVS de 91,8 % et 95,%, respectivement (TURQUOISE-II).37 Les taux de RVS12 chez les patients cirrhotiques VHC GT-1b étaient similaires chez ceux recevant 12 et 24 semaines de traitement (98,5 % contre 100 %) ; le taux de RVS12 chez les patients cirrhotiques VHC GT-1a recevant 24 semaines de traitement était supérieur à ceux recevant 12 semaines de traitement (94,2 % contre 88,6 %), en particulier pour les patients n'ayant pas répondu au peginterféron plus RBV (92,9 % contre 80 %). Les études PEARL-III et PEARL-IV ont comparé les taux de RVS12 chez des patients VHC GT-1b et VHC GT-1a non cirrhotiques naïfs de traitement recevant PrOD avec/sans RBV pendant 12 semaines.37 Le taux de RVS12 de PrOD sans RBV était similaire à celui de PrOD avec RBV chez les patients VHC GT-1b (99,0 % contre 99,5 %). Cependant, le taux de RVS12 chez les patients VHC GT-1a recevant PrOD avec RBV était légèrement plus élevé que ceux recevant PrOD sans RBV (97,0 % contre 90,2%). L'étude PEARL-II a en outre confirmé que chez les patients VHC GT-1b non cirrhotiques prétraités, le traitement avec PrOD sans RBV pendant 12 semaines avait un taux de RVS12 comparable à PrOD avec thérapie RBV (100 % contre 96,6 %). Dans l'étude TURQUOISE-III, la PrOD sans RBV pendant 12 semaines a atteint un taux de RVS12 de 100 % chez les patients cirrhotiques VHC GT-1b compensés naïfs de traitement et prétraités. En ce qui concerne l'innocuité, la PrOD avec/sans RBV a montré d'excellents profils d'innocuité avec peu de patients présentant des événements indésirables graves (EIG) et un arrêt prématuré du traitement. Les EI constitutionnels chez les patients recevant un traitement basé sur la PrOD étaient légèrement plus élevés que ceux recevant un placebo. De plus, la plupart de ces symptômes étaient modérés. Environ 5 % des patients non cirrhotiques et environ 8 % des patients cirrhotiques recevant PrOD plus RBV avaient un taux d'hémoglobine sous traitement < 10 g/dL ; et aucun des patients non cirrhotiques et environ 2 % des patients cirrhotiques compensés recevant la PrOD n'avaient un taux d'hémoglobine sous traitement < 10 g/dL, respectivement.35-40 De plus, l'élévation de l'AST/ALT pendant le traitement de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) était de 0,6 % à 1,7 % et 0,5 % chez les patients non cirrhotiques recevant PrOD avec et sans RBV ; et étaient de 2,9 % et 2,0 % chez les patients cirrhotiques compensés recevant une PrOD avec et sans RBV, respectivement. L'élévation de la bilirubine totale pendant le traitement de plus de 3 fois la LSN était de 2,4 % à 5,7 % et de 0,5 % chez les patients non cirrhotiques recevant PrOD avec et sans RBV ; 13,5 % et 0 % chez les patients cirrhotiques compensés recevant une PrOD avec et sans RBV, respectivement.35-40 Sur la base des preuves ci-dessus, un traitement par PrOD pendant 12 semaines est recommandé pour les patients VHC GT-1b naïfs de traitement et pré-traités, qu'ils soient ou non cirrhotiques. Le traitement par PrOD plus RBV pendant 12 semaines est recommandé pour les patients VHC GT-1a, sauf pour les patients cirrhotiques compensés VHC GT-1a répondeurs nuls à un traitement antérieur où un traitement par PrOD plus RBV pendant 24 semaines est recommandé.

Expérience clinique du traitement sans IFN par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir plus dasabuvir chez des patients VHC GT-1 atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) L'étude pharmacocinétique (PK) de l'ombitasvir, du paritaprévir, du ritonavir et du dasabuvir a été évalué chez 24 sujets ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (chaque bras 6 patients). Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, l'aire sous les courbes (ASC) chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère était comparable pour l'ombitasvir, 20 % plus élevée pour le paritaprévir et le dasabuvir, et 42 % plus élevée pour le ritonavir ; les ASC chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée étaient comparables pour l'ombitasvir, 37 % supérieures pour le paritaprévir et le dasabuvir, et 80 % supérieures pour le ritonavir ; les ASC chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère étaient comparables pour l'ombitasvir, 50 % plus élevées pour le paritaprévir et le dasabuvir, et 114 % plus élevées pour le ritonavir. Tous les patients ont été bien tolérés pour le traitement PrOD, à l'exception des EI légers, notamment nausées, myalgies et érythème au site du cathéter, rencontrés chez 1 sujet atteint d'insuffisance rénale modérée. D'après l'étude pharmacocinétique, les modifications de l'exposition au médicament n'étaient pas cliniquement pertinentes et les doses de PrOD ne nécessitent pas d'ajustement.

L'étude de phase 3b RUBY-I a évalué la sécurité et l'efficacité de PrOD avec RBV et PrOD sans RBV pendant 12 semaines chez 13 et 7 patients VHC GT-1a et VHC GT-1b non cirrhotiques naïfs de traitement et présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale. L'analyse d'innocuité intermédiaire a montré qu'aucun patient n'avait abandonné le médicament à l'étude, aucun événement indésirable grave (EIG) lié au traitement et aucun changement cliniquement significatif des marqueurs de la fonction hépatique ou rénale. En ce qui concerne l'efficacité, 14 des 20 patients ont terminé 12 semaines de traitement et tous ont obtenu une réponse virologique de fin de traitement (EOTVR). Dix patients (8 dans le GT-1a et 2 dans le GT-1b) ont terminé le suivi post-traitement pendant 4 semaines et tous ont obtenu une RVS4. De plus, 2 patients VHC GT-1a ont terminé le suivi post-traitement pendant 12 semaines et tous ont obtenu une RVS12.

Justification de la conception de l'étude Bien que la monothérapie par peginterféron et la thérapie combinée avec peginterféron plus RBV à faible dose pendant 24 à 48 semaines aient été évaluées dans de nombreuses études, l'efficacité des schémas thérapeutiques n'était que modeste (taux de RVS d'environ 60 %). De plus, les EI et les EIG pendant le traitement par les thérapies à base d'IFN ont été fréquemment rencontrés chez les patients infectés par le VHC sous hémodialyse. Il convient de noter la diminution prononcée du taux d'hémoglobine pendant le traitement chez les patients recevant une thérapie combinée par peginterféron plus RBV à faible dose, nécessitant une réduction significative de la dose de RBV et un soutien à forte dose d'agent stimulant les érythrocytes (ASE).

En recevant des thérapies DAA sans IFN, les patients infectés par le VHC ont d'excellents taux de RVS, de faibles taux d'EIG et d'EI pendant le traitement, une durée de traitement plus courte et une faible charge de pilules. L'étude pharmacocinétique de l'ombitasvir, du paritaprévir, du ritonavir et du dasabuvir prouve que les excellents profils de sécurité et l'ajustement de la dose ne sont pas nécessaires pour le schéma de PrOD chez les sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale. L'analyse intermédiaire de l'étude RUBY-I a montré les excellents effets antiviraux pendant et hors traitement chez les patients infectés par le VHC GT-1a et GT-1b recevant respectivement PrOD plus RBV et PrOD à faible dose. Cependant, tous les patients inclus dans l'étude RUBY-I étaient naïfs de traitement et non cirrhotiques. De plus, seuls 7 patients de l'étude RUBY-I étaient des patients VHC GT-1b. Sur la base des excellents profils d'innocuité et d'efficacité du traitement PrOD pour les patients infectés par le VHC GT-1b ayant une fonction rénale normale, nous visons à évaluer l'innocuité et l'efficacité de la PrOD pendant 12 semaines chez les patients VHC GT-1b non naïfs de traitement et prétraités. patients cirrhotiques sous hémodialyse.