PrOD per pazienti non cirrotici con HCV-1b in emodialisi (PIVOTAL)

Panoramica L'infezione da virus dell'epatite C (HCV) rimane una delle principali comorbilità nei pazienti in emodialisi. I tassi di incidenza e prevalenza dell'infezione da HCV nei pazienti in emodialisi sono molto più elevati rispetto a quelli della popolazione generale e sono attribuiti agli alti tassi di trasmissione nosocomiale dell'HCV. Per quanto riguarda la distribuzione del genotipo HCV, l'infezione da HCV genotipo 1 (GT-1) è il tipo di infezione più diffuso in tutto il mondo e la distribuzione del genotipo negli individui con infezione da HCV sottoposti a emodialisi (HD) è simile a quella osservata negli individui con infezione da HCV con normale funzione renale. Rispetto ai pazienti in emodialisi non infetti da HCV, i pazienti con infezione da HCV hanno un rischio maggiore di morbilità e mortalità correlate al fegato.10 Sebbene i pazienti in emodialisi con infezione da HCV che ricevono trapianto renale abbiano vantaggi in termini di sopravvivenza rispetto a quelli che rimangono in dialisi di mantenimento, questi pazienti hanno ancora una scarsa sopravvivenza del paziente e del trapianto, nonché una scarsa risposta alla terapia a base di interferone (IFN). Al contrario, i pazienti in emodialisi che eradicano l'infezione da HCV hanno migliorato le risposte biochimiche, virologiche e istologiche, sia in dialisi di mantenimento che dopo trapianto renale.

Esperienza clinica della terapia basata su IFN Circa un terzo dei pazienti in emodialisi con infezione cronica da HCV raggiunge una risposta virologica sostenuta (SVR) con IFN convenzionale o monoterapia con peginterferone. Inoltre, il 18-30% dei pazienti in monoterapia a base di IFN ha interrotto prematuramente il trattamento a causa di eventi avversi (AE). Sebbene l'aggiunta di ribavirina all'IFN migliori ulteriormente il tasso di SVR nei pazienti con infezione da HCV con funzionalità renale normale, la ribavirina è stata considerata controindicata per il trattamento di pazienti in emodialisi con infezione da HCV a causa della preoccupazione per l'anemia emolitica pericolosa per la vita. Recentemente, studi pilota hanno indicato la fattibilità dell'aggiunta di ribavirina a basso dosaggio (200 mg tre volte alla settimana a 400 mg al giorno, aggiustati per raggiungere una concentrazione target di 10-15 μmol/L), all'IFN per il trattamento dell'emodialisi con infezione da HCV pazienti. Generalmente, il tasso di SVR e il tasso di interruzione prematura a causa di risposta nulla, anemia grave e/o insufficienza cardiaca per la terapia di combinazione sono rispettivamente del 56% e del 22%. Sulla base di questi studi su piccola scala, ribavirina a basso dosaggio (una 200 mg) è stato approvato nell'agosto 2011 dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento di pazienti in emodialisi con infezione da HCV. Due recenti studi di controllo randomizzati ben condotti per confrontare l'efficacia e la sicurezza della terapia di associazione con peginterferone alfa-2a (135 ) più ribavirina a basso dosaggio (RBV) (200 mg/giorno) o in monoterapia con peginterferone (135 μg/settimana) per 48 e 24 settimane in individui con infezione da HCV GT-1 e GT-2 naïve al trattamento sottoposti a emodialisi hanno mostrato che la SVR i tassi dei gruppi di terapia di combinazione erano superiori a quelli dei gruppi di monoterapia (64% contro 34%, p < 0,001 per HCV GT-1; 74% contro 44%, p < 0,001 per HCV GT-2), rispettivamente. Sebbene il tasso di SVR della terapia di combinazione con peginterferone più ribavirina a basso dosaggio sia superiore a quello della monoterapia con peginterferone. Circa il 70-75% di questi pazienti ha manifestato un'anemia clinicamente significativa che necessitava di alte dosi di agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) per mantenere il livello di emoglobina entro il range di sicurezza. Sebbene la tripla terapia a base di telaprevir (TVR) sia stata utilizzata per trattare con buona efficacia 4 pazienti con HCV-1 sottoposti a emodialisi che non rispondevano al precedente peginterferone più RBV, gli eventi avversi (AE) aggiunti durante il trattamento e il carico di pillole hanno precluso il uso diffuso di questo agente.

Esperienza clinica della terapia senza IFN con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir più dasabuvir in pazienti con HCV GT-1 individui, sulla base dell'eccellente efficacia e sicurezza nei pazienti ordinari. Tra i vari regimi DAA senza IFN, nel 2014 è stato approvato il trattamento con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir più dasabuvir (PrOD) per il trattamento di pazienti con infezione cronica da HCV GT-1. Il trattamento con PrOD più ribavirina in base al peso per 12 settimane ha raggiunto un tasso di SVR12 del 96,2% e del 96,3% nei pazienti HCV GT-1 non cirrotici naïve al trattamento e con esperienza di trattamento, rispettivamente (SAPPHIRE-I e SAPPHIRE-II). Inoltre, i tassi di SVR12 in quelli con GT-1a e GT-1b erano rispettivamente del 95,3% e del 98,0% nei pazienti naïve al trattamento e del 96,0% e del 96,7% nei pazienti con esperienza di trattamento. Tra i pazienti con HCV-1 con esperienza di trattamento, i tassi di SVR di PrOD più RBV erano comparabili in quelli con varie risposte al trattamento precedente con peginterferone più RBV (recidiva: 95,3%; risposta parziale: 100%, risposta nulla: 95,2%).36 Tra i pazienti cirrotici compensati con HCV GT-1 naïve al trattamento e con esperienza di trattamento, il trattamento con PrOD più RBV per 12 o 24 settimane è stato raggiunto e il tasso di SVR del 91,8% e del 95%, rispettivamente (TURQUOISE-II).37 I tassi di SVR12 nei pazienti cirrotici HCV GT-1b erano simili in quelli che ricevevano 12 e 24 settimane di trattamento (98,5% contro 100%); il tasso di SVR12 nei pazienti cirrotici HCV GT-1a che hanno ricevuto 24 settimane di trattamento è stato maggiore rispetto a quelli che hanno ricevuto 12 settimane di trattamento (94,2% contro 88,6%), in particolare per i precedenti non responsivi a peginterferone più RBV (92,9% contro 80%). Gli studi PEARL-III e PEARL-IV hanno confrontato i tassi di SVR12 in pazienti HCV GT-1b e HCV GT-1a non cirrotici naïve al trattamento che hanno ricevuto PrOD con/senza RBV per 12 settimane.37 Il tasso SVR12 di PrOD senza RBV era simile a quello di PrOD con RBV nei pazienti con HCV GT-1b (99,0% contro il 99,5%). Tuttavia, il tasso di SVR12 nei pazienti con HCV GT-1a che ricevevano PrOD con RBV era marginalmente superiore rispetto a quelli che ricevevano PrOD senza RBV (97,0% contro il 90,2%). Lo studio PEARL-II ha inoltre confermato che nei pazienti con HCV GT-1b non cirrotici con esperienza di trattamento, il trattamento con PrOD senza RBV per 12 settimane ha avuto un tasso di SVR12 paragonabile a quello con PrOD con terapia con RBV (100% contro 96,6%). Nello studio TURQUOISE-III, la PrOD senza RBV per 12 settimane ha raggiunto un tasso di SVR12 del 100% nei pazienti cirrotici HCV GT-1b compensati naïve al trattamento e con esperienza di trattamento. Per quanto riguarda la sicurezza, la PrOD con/senza RBV ha mostrato eccellenti profili di sicurezza con pochi pazienti che hanno manifestato eventi avversi gravi (SAE) e interruzione prematura del trattamento. Gli eventi avversi costituzionali nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento basato su PrOD sono stati leggermente superiori a quelli che hanno ricevuto il placebo. Inoltre, la maggior parte di questi sintomi era di grado lieve. Circa il 5% dei pazienti non cirrotici e circa l'8% dei pazienti cirrotici trattati con PrOD più RBV avevano un livello di emoglobina durante il trattamento < 10 g/dL; e nessuno dei pazienti non cirrotici e circa il 2% dei pazienti cirrotici compensati che ricevevano PrOD avevano un livello di emoglobina durante il trattamento rispettivamente < 10 g/dL.35-40 Inoltre, l'aumento di AST/ALT durante il trattamento di oltre 5 volte il limite superiore della norma (ULN) era compreso tra 0,6% e 1,7% e lo 0,5% nei pazienti non cirrotici trattati con PrOD con e senza RBV; ed erano rispettivamente del 2,9% e del 2,0% nei pazienti cirrotici compensati trattati con PrOD con e senza RBV. L'aumento della bilirubina totale durante il trattamento di oltre 3 volte l'ULN era del 2,4%-5,7% e dello 0,5% nei pazienti non cirrotici che ricevevano PrOD con e senza RBV; 13,5% e 0% nei pazienti cirrotici compensati che ricevono PrOD con e senza RBV, rispettivamente.35-40 Sulla base delle prove di cui sopra, il trattamento con PrOD per 12 settimane è raccomandato per i pazienti con HCV GT-1b naïve al trattamento e con esperienza di trattamento, indipendentemente dalla cirrosi o meno. Il trattamento con PrOD più RBV per 12 settimane è raccomandato per i pazienti con HCV GT-1a, ad eccezione dei pazienti cirrotici compensati che non rispondono a HCV GT-1a a una precedente terapia in cui è raccomandato il trattamento con PrOD più RBV per 24 settimane.

Esperienza clinica della terapia senza IFN con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir più dasabuvir in pazienti con HCV GT-1 con compromissione renale grave o malattia renale allo stadio terminale (ESRD) Lo studio di farmacocinetica (PK) di ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir è stato valutato in 24 soggetti con funzione renale normale e con compromissione renale lieve, moderata o grave (ogni braccio 6 pazienti). Rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale, l'area sotto le curve (AUC) nei soggetti con compromissione renale lieve era paragonabile per ombitasvir, superiore del 20% per paritaprevir e dasabuvir e superiore del 42% per ritonavir; le AUC nei soggetti con insufficienza renale moderata erano paragonabili per ombitasvir, più alte del 37% per paritaprevir e dasabuvir e più alte dell'80% per ritonavir; le AUC nei soggetti con compromissione renale grave erano comparabili per ombitasvir, più alte del 50% per paritaprevir e dasabuvir e più alte del 114% per ritonavir. Tutti i pazienti sono stati ben tollerati per il trattamento PrOD ad eccezione di eventi avversi lievi, tra cui nausea, mialgia ed eritema in sede di catetere, riscontrati in 1 soggetto con insufficienza renale moderata. Sulla base dello studio PK, i cambiamenti dell'esposizione al farmaco non erano clinicamente rilevanti e le dosi di PrOD non richiedono aggiustamenti.

Lo studio di fase 3b RUBY-I ha valutato la sicurezza e l'efficacia di PrOD con RBV e PrOD senza RBV per 12 settimane in 13 e 7 pazienti non cirrotici naïve al trattamento con HCV GT-1a e HCV GT-1b con compromissione renale grave o ESRD. L'analisi di sicurezza ad interim ha mostrato che nessun paziente ha avuto l'interruzione del farmaco in studio, nessun evento avverso grave correlato al trattamento (SAE) e nessun cambiamento clinicamente significativo nei marcatori della funzionalità epatica o renale. Per quanto riguarda l'efficacia, 14 dei 20 pazienti hanno completato 12 settimane di trattamento e tutti hanno raggiunto la risposta virologica di fine trattamento (EOTVR). Dieci pazienti (8 in GT-1a e 2 in GT-1b) hanno completato il follow-up post-trattamento per 4 settimane e tutti hanno raggiunto la SVR4. Inoltre, 2 pazienti con HCV GT-1a hanno completato il follow-up post-trattamento per 12 settimane e tutti hanno raggiunto la SVR12.

Razionale del disegno dello studio Sebbene in molti studi siano state valutate la monoterapia con peginterferone e la terapia di combinazione con peginterferone più RBV a basso dosaggio per 24-48 settimane, l'efficacia per i regimi di trattamento era solo modesta (tasso di SVR circa 60%). Inoltre, gli eventi avversi durante il trattamento e gli eventi avversi gravi dovuti a terapie a base di IFN sono stati frequentemente riscontrati in pazienti con infezione da HCV sottoposti a emodialisi. Degna di nota è stata la pronunciata diminuzione del livello di emoglobina durante il trattamento nei pazienti sottoposti a terapia di combinazione con peginterferone più RBV a basso dosaggio, che ha richiesto una significativa riduzione della dose di RBV e il supporto di un agente stimolante gli eritrociti (ESA) ad alto dosaggio.

Ricevendo terapie DAA prive di IFN, i pazienti con infezione da HCV hanno eccellenti tassi di SVR, bassi tassi di SAE e AE durante il trattamento, durata del trattamento più breve e basso carico di pillole. Lo studio PK di ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir dimostra che gli eccellenti profili di sicurezza e l'aggiustamento della dose non sono necessari per il regime PrOD in soggetti con vari gradi di compromissione renale. L'analisi ad interim dello studio RUBY-I ha mostrato gli eccellenti effetti antivirali in trattamento e fuori terapia nei pazienti con infezione da HCV GT-1a e GT-1b che ricevevano rispettivamente PrOD più RBV e PrOD a basso dosaggio. Tuttavia, tutti i pazienti arruolati nello studio RUBY-I erano naïve al trattamento e non erano cirrotici. Inoltre, solo 7 pazienti nello studio RUBY-I erano pazienti con HCV GT-1b. Sulla base degli eccellenti profili di sicurezza ed efficacia del trattamento PrOD per i pazienti con infezione da HCV GT-1b con funzione renale normale, miriamo a valutare la sicurezza e l'efficacia del PrOD per 12 settimane in pazienti con HCV GT-1b naïve al trattamento e con esperienza di trattamento non- pazienti cirrotici in emodialisi.