혈액 투석을 받는 HCV-1b가 있는 비간경변증 환자를 위한 PrOD (PIVOTAL)

개요 C형 간염 바이러스(HCV) 감염은 혈액 투석 환자의 주요 동반이환입니다. 혈액투석 환자의 HCV 감염 발생률과 유병률은 일반인보다 훨씬 높으며 병원내 HCV 전파율이 높기 때문입니다. HCV 유전자형 분포와 관련하여 HCV 유전자형 1(GT-1) 감염은 전 세계적으로 가장 흔한 유형의 감염이며 혈액 투석(HD)을 받는 HCV 감염 개체의 유전자형 분포는 정상인 HCV 감염 개체에서 관찰되는 것과 유사합니다. 신기능.HCV 비감염 혈액투석 환자와 비교하여 HCV 감염 환자는 간 관련 이환율 및 사망률의 위험이 증가합니다.10 신장 이식을 받은 HCV 감염 혈액투석 환자는 유지 투석을 계속 받는 환자보다 생존율이 더 높지만, 이 환자들은 여전히 ​​환자 생존율과 이식편 생존율이 낮고 인터페론(IFN) 기반 요법에 대한 반응도 좋지 않습니다. 대조적으로, HCV 감염을 근절한 혈액 투석 환자는 유지 투석을 받든 신장 이식을 받든 간에 생화학적, 바이러스학적 및 조직학적 반응이 개선되었습니다.

IFN 기반 요법의 임상 경험 만성 HCV 감염 혈액투석 환자의 약 1/3이 기존의 IFN 또는 페그인터페론 단일 요법으로 지속 바이러스 반응(SVR)을 달성합니다. 또한 IFN 기반 단일 요법을 받는 환자의 18-30%는 부작용(AE)으로 인해 조기에 치료를 중단했습니다. 정상적인 신기능을 가진 HCV 감염 환자에서 IFN에 리바비린을 추가하면 SVR률이 더 향상되지만 리바비린은 생명을 위협하는 용혈성 빈혈에 대한 우려 때문에 HCV 감염 혈액투석 환자 치료에 금기인 것으로 여겨져 왔다. 최근 파일럿 연구에서는 HCV 감염 혈액투석 치료를 위해 IFN에 저용량 리바비린(주 3회 200mg에서 매일 400mg, 목표 농도 10-15μmol/L에 도달하도록 조정)을 추가할 가능성이 있음을 보여주었습니다. 환자. 일반적으로 병용요법의 SVR률은 56%, 중증 빈혈 및/또는 심부전으로 인한 조기 중단율은 각각 56%, 22%이다. 2011년 8월 미국 식품의약국(FDA)은 HCV 감염 혈액투석 환자를 치료하기 위해 승인했습니다. peginterferon alfa-2a(135μg/week ) + 저용량 리바비린(RBV)(200 mg/일) 또는 페그인터페론(135 μg/주) 단일 요법을 48주 및 24주 동안 혈액투석을 받는 치료 경험이 없는 HCV GT-1 및 GT-2 감염 개체에서 SVR 병용 요법 그룹의 비율은 단일 요법 그룹의 비율보다 각각 더 높았습니다(64% 대 34%, HCV GT-1의 경우 p < 0.001; 74% 대 44%, HCV GT-2의 경우 p < 0.001). 페그인터페론과 저용량 리바비린 병용요법의 SVR률은 페그인터페론 단독요법보다 높다. 이 환자의 약 70-75%는 안전 범위 내에서 헤모글로빈 수준을 유지하기 위해 고용량의 적혈구 생성 자극제(ESA)가 필요한 임상적으로 유의미한 빈혈을 경험했습니다. 텔라프레비르(TVR) 기반 삼중 요법이 이전의 페그인터페론과 RBV에 좋은 효능으로 반응하지 않고 혈액 투석을 받는 4명의 HCV-1 환자를 치료하는 데 사용되었지만 추가된 치료 중 부작용(AE)과 알약 부담으로 인해 이 에이전트의 광범위한 사용.

HCV GT-1 환자에서 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르 + 다사부비르에 의한 IFN 비함유 요법의 임상 경험 일반 환자에서도 우수한 효능과 안전성을 바탕으로 IFN이 없는 다양한 DAA 요법 중에서 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir(PrOD)를 사용한 치료가 만성 HCV GT-1 감염 환자를 치료하기 위해 2014년에 승인되었습니다. 12주 동안 PrOD와 체중 기반 리바비린을 함께 사용한 치료는 치료 경험이 없는 비간경변증 HCV GT-1 환자(SAPPHIRE-I 및 SAPPHIRE-II)에서 각각 96.2% 및 96.3%의 SVR12 비율을 달성했습니다. 또한 GT-1a 및 GT-1b 환자의 SVR12 비율은 치료 경험이 없는 환자에서 각각 95.3% 및 98.0%, 치료 경험 환자에서 96.0% 및 96.7%였습니다. 치료 경험이 있는 HCV-1 환자 중 PrOD와 RBV의 SVR률은 이전에 페그인터페론과 RBV를 병용하여 다양한 치료 반응을 보인 환자에서 비슷했습니다(재발: 95.3%, 부분 반응: 100%, 무효 반응: 95.2%).36 치료 경험이 없거나 치료 경험이 있는 대상성 간경변증 HCV GT-1 환자 중 PrOD + RBV를 12주 또는 24주 치료했을 때 SVR률은 각각 91.8% 및 95.%였습니다(TURQUOISE-II).37 HCV GT-1b 간경변증 환자의 SVR12 비율은 12주 및 24주 치료를 받은 환자에서 유사했습니다(98.5% 대 100%). 24주 치료를 받은 HCV GT-1a 간경변증 환자의 SVR12 비율은 12주 치료를 받은 환자보다 높았으며(94.2% 대 88.6%), 특히 이전에 페그인터페론과 RBV에 반응하지 않은 환자의 경우(92.9% 대 80%). PEARL-III 및 PEARL-IV 연구는 치료 경험이 없는 비간경변증 HCV GT-1b 및 HCV GT-1a 환자에서 12주 동안 RBV 유무에 관계없이 PrOD를 받은 SVR12 비율을 비교했습니다.37 RBV가 없는 PrOD의 SVR12 비율은 HCV GT-1b 환자에서 RBV가 있는 PrOD의 SVR12 비율과 비슷했습니다(99.0% 대 99.5%). 그러나 RBV와 함께 PrOD를 투여받은 HCV GT-1a 환자의 SVR12 비율은 RBV 없이 PrOD를 투여받은 환자보다 약간 더 높았습니다(97.0% 대 90.2%). PEARL-II 연구는 치료 경험이 없는 비간경변 HCV GT-1b 환자에서 12주 동안 RBV 없이 PrOD로 치료한 결과 RBV 요법을 사용한 PrOD와 비슷한 SVR12 비율을 보였다(100% 대 96.6%). TURQUOISE-III 연구에서 12주 동안 RBV 없이 PrOD는 치료 경험이 없고 치료 경험이 있는 대상성 간경변 HCV GT-1b 환자에서 100%의 SVR12 비율을 달성했습니다. 안전성과 관련하여 RBV 유무에 관계없이 PrOD는 심각한 부작용(SAE) 및 조기 치료 중단을 경험한 환자가 거의 없는 탁월한 안전성 프로파일을 보여주었습니다. PrOD 기반 치료를 받은 환자의 체질적 AE는 위약을 받은 환자보다 약간 더 높았습니다. 또한, 이러한 증상의 대부분은 등급이 경미했습니다. 비간경변증 환자의 약 5%와 PrOD + RBV를 투여받은 간경변증 환자의 약 8%는 치료 중 헤모글로빈 수치가 10g/dL 미만이었습니다. 그리고 PrOD를 투여받은 비간경변증 환자는 없었고 대상성 간경변증 환자의 약 2%는 치료 중 헤모글로빈 수치가 각각 10g/dL 미만이었습니다.35-40 또한 정상 상한치(ULN)의 5배를 초과하는 치료 중 AST/ALT 상승은 0.6%-1.7%였습니다. 및 RBV 유무에 관계없이 PrOD를 투여받은 비간경변증 환자에서 0.5%; RBV를 포함하거나 포함하지 않고 PrOD를 받는 대상성 간경변증 환자에서 각각 2.9% 및 2.0%였습니다. 3배 이상의 ULN의 치료 중 총 빌리루빈 상승은 RBV 유무에 관계없이 PrOD를 받은 비간경변증 환자에서 2.4%-5.7% 및 0.5%였습니다. RBV 유무에 따라 PrOD를 받는 대상성 간경변증 환자의 경우 각각 13.5% 및 0%.35-40 위의 근거에 근거하여, 치료 경험이 없고 치료 경험이 있는 HCV GT-1b 환자는 간경변증 여부와 관계없이 PrOD로 12주간 치료하는 것이 좋습니다. PrOD + RBV로 12주 동안 치료하는 것이 HCV GT-1a 환자에게 권장됩니다. 단, 이전 치료에 대해 PrOD + RBV로 24주 동안 치료하는 것이 권장되는 대상성 간경변증 HCV GT-1a 무반응자는 예외입니다.

중증 신장애 또는 말기 신질환(ESRD)이 있는 HCV GT-1 환자에서 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르 + 다사부비르에 의한 IFN-유리 요법의 임상 경험 신장 기능이 정상이고 경증, 중등도 또는 중증 신장 장애가 있는 24명의 피험자(각각 6명의 환자)에서 평가되었습니다. 신기능이 정상인 피험자와 비교했을 때, 경증 신장애 피험자의 곡선하 면적(AUC)은 옴비타스비르와 비슷했고, 파리타프레비르와 다사부비르가 20%, 리토나비르가 42% 더 높았습니다. 중등도 신장애 환자의 AUC는 옴비타스비르와 비슷했고, 파리타프레비르와 다사부비르가 37%, 리토나비르가 80% 더 높았다. 중증 신장애 환자의 AUC는 옴비타스비르와 비슷했고, 파리타프레비르와 다사부비르가 50%, 리토나비르가 114% 더 높았다. 중등도 신장애 환자 1명에게서 발생한 오심, 근육통, 카테터 부위 홍반을 포함한 경미한 AE를 제외하고 모든 환자는 PrOD 치료에 대해 내약성이 양호했습니다. PK 연구에 근거하여 약물 노출의 변화는 임상적으로 관련이 없었고 PrOD 용량은 조정이 필요하지 않았습니다.

3b상 RUBY-I 연구는 중증 신장애 또는 ESRD가 있는 HCV GT-1a 및 HCV GT-1b 치료 경험이 없는 비간경변증 환자 13명과 7명을 대상으로 12주 동안 RBV가 있는 PrOD와 RBV가 없는 PrOD의 안전성과 효능을 평가했습니다. 중간 안전성 분석에서는 환자가 연구 약물 중단, 치료 관련 심각한 부작용(SAE), 간 또는 신장 기능 지표의 임상적으로 유의미한 변화가 없는 것으로 나타났습니다. 유효성은 20명 중 14명이 12주 치료를 마쳤고 모두 EOTVR(치료종료바이러스반응)에 도달했다. 10명의 환자(GT-1a에서 8명, GT-1b에서 2명)가 4주 동안 치료 후 추적 관찰을 마쳤고 모두 SVR4를 달성했습니다. 또한 2명의 HCV GT-1a 환자는 12주 동안 치료 후 추적 관찰을 완료했으며 모두 SVR12를 달성했습니다.

연구 설계의 이론적 근거 많은 연구에서 페그인터페론 단독 요법 및 페그인터페론과 저용량 RBV 병용 요법이 24-48주 동안 평가되었지만 치료 요법의 효능은 미미했습니다(SVR 비율 약 60%). 또한, 혈액 투석을 받는 HCV 감염 환자에서 IFN 기반 요법에 의한 치료 중 AE 및 SAE가 자주 발생했습니다. 주목할 점은 페그인터페론과 저용량 RBV의 병용 요법을 받는 환자에서 치료 중 헤모글로빈 수치가 현저하게 감소하여 상당한 RBV 용량 감소와 고용량 적혈구 자극제(ESA) 지원이 필요하다는 것입니다.

IFN-free DAA 요법을 받음으로써 HCV 감염 환자는 SVR률이 우수하고 치료 중 SAE 및 AE 비율이 낮으며 치료 기간이 짧고 알약 부담이 적습니다. 옴비타스비르, 파리타프레비르, 리토나비르 및 다사부비르의 PK 연구는 다양한 정도의 신장애가 있는 피험자에서 PrOD 요법에 우수한 안전성 프로파일과 용량 조절이 필요하지 않음을 입증했습니다. RUBY-I 연구의 중간 분석 결과 PrOD와 저용량 RBV 및 PrOD를 각각 투여받은 HCV GT-1a 및 GT-1b 감염 환자에서 치료 중 및 치료 중 우수한 항바이러스 효과가 나타났습니다. 그러나 RUBY-I 연구에 등록된 모든 환자는 치료 경험이 없고 간경변증이 없었습니다. 또한 RUBY-I 연구에서 단 7명의 환자가 HCV GT-1b 환자였습니다. 정상 신기능을 가진 HCV GT-1b 감염 환자에 대한 PrOD 치료의 우수한 안전성 및 유효성 프로파일을 기반으로, 치료 경험이 없고 치료 경험이 있는 HCV GT-1b 비신기능 환자를 대상으로 12주 동안 PrOD의 안전성 및 유효성을 평가하는 것을 목표로 합니다. 혈액투석을 받는 간경변증 환자.