肺腺癌患者における化学療法抵抗性と NOTCH 経路の関与 (NOTCH)

フランスでは毎年、30,000人が肺がんにより死亡し、39,500人が新たに肺がんと診断されています(INCa 2014)。 局所進行性非小細胞肺がん（NSCLC）、ステージ IIIa を患う患者は通常、手術前に白金化合物による化学療法（術前化学療法または導入化学療法と呼ばれます）を含む集学的治療を受けます。 この併用療法の理由は、すでにリンパ節に転移している疾患（気管分岐部の下のリンパ節が冒されている場合は N2 に分類される）を呈している患者の予後が非常に悪いためです。 現在まで、N2 NSCLC の外科的切除を受けた患者の 5 年生存率は 15% を超えません。

NOTCH 経路は、化学療法に対する腫瘍の抵抗性に関与しているようです。 NOTCH が成体幹細胞および腸がんや NSCLC を含むがん幹細胞の恒常性において役割を果たしていることが知られています。 乳がんでは、NOTCH 1 が再発に関与していることが証明されており、NOTCH 阻害剤による治療を追加すると再発率が低下します。 NOTCH 経路の活性化は、シスプラチンで処理されたヒト肺がん細胞株 (A549 および H460) で証明されました。 さらに、NOTCH転写に起因する下流遺伝子であるHES1（ヘアリーエンハンス・オブ・スプリット）は、耐性腺癌NSCLC患者と非耐性腺癌NSCLC患者を比較すると、再発患者で上方制御されていた。 NOTCH 経路が NSCLC の全生存率と関連していることが証明されました。 最近、NOTCH 阻害剤と化学療法を組み合わせると、全身療法の抗腫瘍効果が強力に増強されることが示されました。 したがって、白金化合物によって誘導される NOTCH 活性化が NSCLC の抵抗性に寄与し、この時点を超えて腫瘍の進行に寄与すると仮説を立てることができます。