Kjemoresistens og involvering av NOTCH-banen hos pasienter med lungeadenokarsinom (NOTCH)

Hvert år i Frankrike skyldes 30.000 dødsfall lungekreft og 39.500 nye tilfeller av denne sykdommen diagnostiseres (INCa 2014). Pasienter som lider av lokalt avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), stadium IIIa, gjennomgår vanligvis en multimodalitetsbehandling inkludert kjemoterapi med platinaforbindelser før kirurgi (kalt neoadjuvant kjemoterapi eller induksjonskjemoterapi). Årsaken til denne kombinerte modalitetsbehandlingen er den virkelig dårlige prognosen for pasienter som har en sykdom som allerede er spredt til lymfeknuter (klassifisert N2 når lymfeknuten under carina er påvirket). Til nå har ikke femårsoverlevelsen for pasienter som gjennomgikk kirurgisk reseksjon av N2 NSCLC overstige 15 %.

NOTCH-veien ser ut til å være involvert i svulstens motstand mot kjemoterapi. Det er kjent at NOTCH spiller en rolle i homeostase av voksne stamceller og kreftstamceller, inkludert tarmkreft og NSCLC. Ved brystkreft har det blitt påvist at NOTCH 1 spiller en rolle i tilbakefall og å legge til en behandling med en inhibitor av NOTCH reduserer tilbakefallsfrekvensen. En aktivering av NOTCH-banen ble påvist i humane lungekreftcellelinjer (A549 og H460) behandlet med cisplatin. Videre ble HES1 (Hairy enhance of split), et nedstrøms gen som er et resultat av NOTCH-transkripsjon, oppregulert hos pasienter med tilbakefall sammenlignet med resistente versus ikke-resistente adenokarsinom NSCLC-pasienter. Det ble bevist at NOTCH-veien er assosiert med total overlevelse ved NSCLC. Nylig ble det vist at en inhibitor av NOTCH kombinert med kjemoterapi sterkt potenserer antitumoreffektene av den systemiske terapien. Derfor kan man anta at platinaforbindelse-indusert NOTCH-aktivering bidrar til motstanden til NSCLC og utover dette punktet, til tumorprogresjon.