Химиорезистентность и участие пути NOTCH у пациентов с аденокарциномой легкого (NOTCH)

Каждый год во Франции 30 000 смертей от рака легких и диагностируется 39 500 новых случаев этого заболевания (INCa 2014). Пациенты, страдающие местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), стадии IIIa, обычно проходят комбинированное лечение, включающее химиотерапию препаратами платины перед операцией (так называемая неоадъювантная химиотерапия или индукционная химиотерапия). Причиной этого комбинированного метода лечения является действительно плохой прогноз для пациентов с заболеванием, уже распространившимся на лимфатические узлы (классификация N2, когда поражен лимфатический узел под килем). До настоящего времени пятилетняя выживаемость больных, перенесших хирургическую резекцию НМРЛ N2, не превышает 15%.

Путь NOTCH, по-видимому, связан с резистентностью опухоли к химиотерапии. Известно, что NOTCH играет роль в гомеостазе взрослых стволовых клеток и раковых стволовых клеток, включая рак кишечника и НМРЛ. При раке молочной железы было продемонстрировано, что NOTCH 1 играет роль в рецидиве, и добавление лечения ингибитором NOTCH снижает частоту рецидивов. Активация пути NOTCH была доказана в клеточных линиях рака легкого человека (A549 и H460), обработанных цисплатином. Кроме того, HES1 (Hairy, усиление расщепления), нижестоящий ген, возникающий в результате транскрипции NOTCH, активировался у пациентов с рецидивом по сравнению с пациентами с резистентной и нерезистентной аденокарциномой НМРЛ. Доказано, что путь NOTCH ассоциирован с общей выживаемостью при НМРЛ. Недавно было показано, что ингибитор NOTCH в сочетании с химиотерапией сильно потенцирует противоопухолевые эффекты системной терапии. Таким образом, можно предположить, что активация NOTCH, индуцированная соединением платины, способствует резистентности НМРЛ и, кроме того, прогрессированию опухоли.