Chemorezistence a zapojení dráhy NOTCH u pacientů s adenokarcinomem plic (NOTCH)

Každý rok ve Francii zemře na rakovinu plic 30 000 lidí a je diagnostikováno 39 500 nových případů tohoto onemocnění (INCa 2014). Pacienti trpící lokálně pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), stádium IIIa, obvykle před operací podstupují multimodální léčbu zahrnující chemoterapii sloučeninami platiny (nazývanou neoadjuvantní chemoterapie nebo indukční chemoterapie). Důvodem této kombinované modality léčby je opravdu špatná prognóza pacientů s onemocněním již rozšířeným do lymfatických uzlin (klasifikováno N2 při postižení lymfatické uzliny pod karinou). Dosud pětileté přežití pacientů, kteří podstoupili chirurgickou resekci N2 NSCLC, nepřesahuje 15 %.

Zdá se, že dráha NOTCH se podílí na rezistenci nádoru na chemoterapii. Je známo, že NOTCH hraje roli v homeostáze dospělých kmenových buněk a rakovinných kmenových buněk, včetně rakoviny střev a NSCLC. U rakoviny prsu bylo prokázáno, že NOTCH 1 hraje roli v relapsu a přidání léčby inhibitorem NOTCH snižuje míru recidivy. Aktivace dráhy NOTCH byla prokázána u lidských buněčných linií rakoviny plic (A549 a H460) léčených cisplatinou. Navíc HES1 (Hairy enhance of split), downstream gen, který je výsledkem transkripce NOTCH, byl upregulován u pacienta s relapsem ve srovnání s rezistentními a nerezistentními pacienty s adenokarcinomem NSCLC. Bylo prokázáno, že dráha NOTCH je spojena s celkovým přežitím u NSCLC. Nedávno bylo prokázáno, že inhibitor NOTCH v kombinaci s chemoterapií silně potencuje protinádorové účinky systémové terapie. Lze tedy předpokládat, že aktivace NOTCH vyvolaná sloučeninou platiny přispívá k rezistenci NSCLC a za tímto bodem k progresi nádoru.