Chemoreodporność i zaangażowanie szlaku NOTCH u pacjentów z gruczolakorakiem płuc (NOTCH)

Każdego roku we Francji z powodu raka płuca umiera 30 000 osób, a diagnozuje się 39 500 nowych przypadków tej choroby (INCa 2014). Pacjenci cierpiący na miejscowo zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) w stopniu zaawansowania IIIa zwykle poddawani są leczeniu multimodalnemu obejmującemu chemioterapię związkami platyny przed operacją (zwaną chemioterapią neoadiuwantową lub chemioterapią indukcyjną). Powodem tego leczenia skojarzonego jest bardzo złe rokowanie pacjentów z chorobą już rozprzestrzenioną na węzły chłonne (klasyfikowane jako N2, gdy zajęty jest węzeł chłonny pod ostrogą). Dotychczas 5-letnie przeżycie chorych poddanych chirurgicznej resekcji NSCLC N2 nie przekracza 15%.

Szlak NOTCH wydaje się być zaangażowany w oporność guza na chemioterapię. Wiadomo, że NOTCH odgrywa rolę w homeostazie dorosłych komórek macierzystych i nowotworowych komórek macierzystych, w tym raka jelita grubego i NSCLC. W raku piersi wykazano, że NOTCH 1 odgrywa rolę w nawrocie, a dodanie leczenia inhibitorem NOTCH zmniejsza częstość nawrotów. Udowodniono aktywację szlaku NOTCH w ludzkich liniach komórkowych raka płuca (A549 i H460) leczonych cisplatyną. Co więcej, HES1 (wzmocnienie owłosienia podziału), gen znajdujący się w dół w wyniku transkrypcji NOTCH, był regulowany w górę u pacjentów z nawrotem, porównując pacjentów z gruczolakorakiem opornym i nieopornym na NSCLC. Udowodniono, że szlak NOTCH jest związany z przeżyciem całkowitym w NSCLC. Ostatnio wykazano, że inhibitor NOTCH w połączeniu z chemioterapią silnie nasila działanie przeciwnowotworowe terapii systemowej. Dlatego można postawić hipotezę, że indukowana związkiem platyny aktywacja NOTCH przyczynia się do oporności NSCLC i poza tym punktem do progresji nowotworu.