A NOTCH-út kemorezisztenciája és részvétele tüdőadenokarcinómában szenvedő betegeknél (NOTCH)

Franciaországban évente 30 000 haláleset okoz tüdőrákot, és 39 500 új esetet diagnosztizálnak ezzel a betegséggel (INCa 2014). A IIIa. stádiumú, lokálisan előrehaladott nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek általában multimodális kezelésen esnek át, beleértve a platinavegyületekkel végzett kemoterápiát a műtét előtt (ezt neoadjuváns kemoterápiát vagy indukciós kemoterápiát nevezik). Ennek a kombinált modalitású kezelésnek az oka a nyirokcsomókra már átterjedt betegségben szenvedő betegek nagyon rossz prognózisa (N2 besorolás, amikor a carina alatti nyirokcsomó érintett). Eddig az N2 NSCLC műtéti eltávolításán átesett betegek ötéves túlélése nem haladja meg a 15%-ot.

Úgy tűnik, hogy a NOTCH-útvonal szerepet játszik a daganat kemoterápiával szembeni rezisztenciájában. Ismeretes, hogy a NOTCH szerepet játszik a felnőtt őssejtek és a rákos őssejtek homeosztázisában, beleértve a bélrákot és az NSCLC-t is. Az emlőrákban kimutatták, hogy a NOTCH 1 szerepet játszik a visszaesésben, és a NOTCH inhibitorral történő kezelés hozzáadása csökkenti a kiújulási arányt. A NOTCH-útvonal aktiválódását ciszplatinnal kezelt humán tüdőrák sejtvonalakban (A549 és H460) igazolták. Továbbá, a HES1 (Hairy enhance of split), egy NOTCH transzkripcióból származó downstream gén, a relapszusban szenvedő betegekben felszabályozott, összehasonlítva a rezisztens és a nem rezisztens adenokarcinómás NSCLC betegeket. Bebizonyosodott, hogy a NOTCH útvonal összefüggésben áll az NSCLC teljes túlélésével. A közelmúltban kimutatták, hogy a NOTCH gátló kemoterápiával kombinálva erősen fokozza a szisztémás terápia daganatellenes hatását. Ezért feltételezhető, hogy a platinavegyület által kiváltott NOTCH aktiváció hozzájárul az NSCLC rezisztenciájához, és ezen túlmenően a tumor progressziójához.