進行難治性肝癌患者の治療におけるエルバスビル/グラゾプレビルおよびリバビリン併用または非併用ペムブロリズマブ

包含基準:

• ARM 1 および 2 の場合: 治癒の選択肢がない進行肝細胞癌 (HCC) の被験者。遺伝子型1または4のウイルス感染を伴うHCV陽性のArm 2被験者が登録されます
• -治験のために書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、それができる;対象者は、将来の生物医学研究 (FBR) に同意することもできます。ただし、被験者は FBR に参加せずに本試験に参加することができます。
• -組織学的または細胞学的に記録されたHCCを持っている（腫瘍組織が利用できない場合は、診断のための元の生検の文書化が許容される）または肝硬変患者における米国肝疾患研究協会（AASLD）基準による臨床診断が必要です。肝硬変のない被験者の場合、組織学的確認が必須です
• アーム A および B の場合: バルセロナ クリニック肝臓がん (BCLC) ステージ C 疾患または BCLC ステージ B 疾患を患っており、局所領域療法を適用できないか、または局所領域療法に難治性であり、治癒的治療アプローチを適用できない
• -スクリーニング時または治験薬の初回投与から14日以内にChild-Pugh Aの肝臓スコアを持っている
• 予測余命が 3 か月を超える
• -盲検化されたMDアンダーソン放射線学によって確認されたRECIST 1.1に基づく測定可能な疾患を持っています;以前に照射された領域に位置する標的病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます。注: 特定の被験者の研究全体で、同じ画像取得および処理パラメータを使用する必要があります。
• -治験薬の初回投与から7日以内にEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンススケールを使用してパフォーマンスステータスが0または1である
• ソラフェニブまたはソラフェニブに対する不耐性による治療を中止した後の客観的なX線写真の進行を記録している;ソラフェニブに対する不耐症は次のように定義されます: 有害事象共通用語基準 (CTCAE) グレード >= 2 薬物関連の有害事象で、a) 施設の基準に従った包括的な支持療法にもかかわらず持続し、b) 治療後に持続または再発少なくとも 7 日間のソラフェニブ治療の中断と 1 用量レベルの減量。最後の治療としてソラフェニブで治療された患者は、ソラフェニブの最後の投与から少なくとも14日後にペムブロリズマブを開始することができます
• ARM Bの場合：HCVによる慢性感染症を患っており、治療を受けているか治療を受けていない被験者は、研究に参加することが許可されています。 -過去または解決済みのB型肝炎ウイルス（HBV）感染を有する被験者、B型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陰性であり、B型肝炎コア抗体（HBcAb）検査が陽性であり、スクリーニング時にHBVデオキシリボ核酸（DNA）検査が陰性であると定義される、研究の対象となる
• -試験薬の最初の投与を受ける前の72時間以内に尿または血清妊娠検査が陰性である（サイクル1、1日目）（出産の可能性のある女性被験者）;尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります
• -120日（アームA）または180日（アームB）までの研究過程で適切な避妊方法を使用する意思がある 研究薬の最後の投与後（出産の可能性のある男性および女性の被験者; 許容される避妊方法はA) 単一の方法 (以下のいずれかが許容されます): a) 子宮内避妊器具 (IUD); b) 女性被験者の男性パートナーの精管切除; c) 皮膚に埋め込まれた避妊ロッド B) 併用法 (次のうち 2 つを使用する必要があります): c) 殺精子剤を含む子宮頸管キャップ (未経産の女性のみ); d) 避妊用スポンジ (未経産の女性のみ); e) 男性用コンドームまたは女性用コンドーム (併用不可); f) ホルモン避妊薬: 経口避妊ピル (エストロゲン/プロゲスチン ピルまたはプロゲスチンのみのピル)、避妊皮膚パッチ、膣避妊リング、または皮下避妊注射;禁欲（異性愛活動と比較して）は、被験者の好みの通常のライフスタイルとして一貫して採用され、地域の規制機関および倫理審査委員会（ERC）/治験審査委員会（IRB）によって受け入れられると見なされた場合、唯一の避妊方法として使用できます。 ;定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法など）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。上記の避妊方法が現地の規制/ガイドラインによって制限されている場合、この国/地域のサイトに参加している被験者にとって許容される避妊方法としての資格はありません。
• -絶対好中球数> = 1200 / uLは、治療開始から7日以内に実行されました
• 血小板 >= 60,000/uL 治療開始から 7 日以内に実施
• -輸血またはエリスロポエチン（EPO）依存のないヘモグロビン> = 8 g / dL 7日以内 治療開始から7日以内に実施
• -クレアチニンOR測定または計算されたクレアチニンクリアランス（糸球体濾過率[GFR]は、クレアチニンまたはクレアチニンクリアランスの代わりに使用することもできます）=<1.5 x正常上限（ULN）OR>=クレアチニンレベルの被験者の60mL /分> 1.5 x 制度上の ULN;注: クレアチニン クリアランスは、治療開始から 7 日以内に実行される機関の基準に従って計算する必要があります。
• 総ビリルビン =< 2 mg/dL、または直接ビリルビン =< 総ビリルビンの患者の ULN > 2 x ULN 治療開始から 7 日以内に実施
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <5 x ULN 治療開始から7日以内に実施
• アルブミン >= 3 g/dL 治療開始から 7 日以内に実施
• -国際正規化配給量（INR）またはプロトロンビン時間（PT）活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）=<1.5 x ULN PTまたはaPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある限り、対象が抗凝固療法を受けていない限り、7日以内に行われた治療開始
• ARM Bの場合：血液サ​​ンプルからのRoche COBAS AmpliPrep / COBAS TaqMan HCV Test、バージョン（v）2.0に基づく検出可能なGT1、GT4、またはHCVウイルス負荷TD（q）を持っています。スクリーニング時の HCV RNA (末梢血中 10,000 IU/mL) は、慢性 HCV GT1、GT4 (混合遺伝子型の証拠なし) 感染を記録しています。抗HCV抗体、HCV RNA、または上記のHCV GTのいずれかがスクリーニングの少なくとも3か月前に陽性である（HCV RNAおよびHCV GTは、検査結果のスクリーニングによって確認する必要があります）または b. -スクリーニング時に抗HCV抗体またはHCV RNAが陽性であり、慢性HCV感染と一致する肝生検（または登録前に行われた肝生検で、線維症の存在などの慢性C型肝炎（CHC）疾患の証拠がある）または-この研究の1日目から12か月以内に行われたFibroscanが> 12.5 kPaの結果であるか、またはFibroSure（Fibrotest）がスクリーニング中に行われ、スコアが> 0.75で、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）：血小板比指数（APRI）が> 2
• アーム B の場合: 被験者はスクリーニング時に、Zepatier labe に従って耐性多型の HCV GT1a テストを受ける必要があります。
• アーム B の場合: 次のような肝疾患の病期分類評価を受けてください: 肝硬変は、次のいずれかとして定義されます: 肝硬変を示すこの研究の１日目前に実施された肝生検（Ｆ４） ｂ． 12.5kPa以上の結果で肝硬変を示すこの研究の1日目から12暦月以内に行われたフィブロスキャン[29] c． スクリーニング中にFibroSure（Fibrotest）が実施され、スコアが0.75以上、AST：血小板比指数（APRI）が2以上。肝硬変がないことは、次のいずれかとして定義されます。この研究の１日目から２４ヶ月以内に実施された肝生検は、肝硬変がないことを示している ｂ． この研究の１日目から１２ヶ月以内に実施されたフィブロスキャンは、１２．５ｋＰａ以下の結果であった［２９］ ｃ． Fibrosure (Fibrotest) スコアが 0.48 で、スクリーニング中の AST 対血小板比指数 (APRI) =< 1 Fibroscan カットオフ 12.5 kPa は、>/= F3 に対して 90% の陽性適中率と 95% の感度を持ちます。四分位分布の箱ひげ図に基づく > 12.5 kPa は、メタビル F3 線維症の被験者の大部分を除外します。上記の基準による肝硬変の有無の確定診断がない場合、肝生検が必要です。肝生検の結果は、Fibroscan または Fibrosure によって得られた結果に取って代わります
• -リバビリン（RBV）で治療されたアームBの被験者は、研究療法の最後の投与から1日目から6か月目までのダブルバリア避妊に同意する必要があります。そうでない場合、彼らはこの試験から除外されます

除外基準:

• -現在参加して研究療法を受けているか、治験薬の研究に参加して研究療法、ハーブ/補完経口薬またはIV薬を受けたか、最初の投与から4週間以内に調査装置を使用しました治療; -被験者はまた、関連する治療から回復している必要があります（つまり、グレード= < 1またはベースラインまで）、および以前の治療による有害事象から
• -過去6か月以内に食道または胃の静脈瘤出血がありました;すべての被験者は、食道静脈瘤のスクリーニングを受けます。ただし、そのようなスクリーニングが治療の初回投与前の過去 12 か月以内に実施されていない場合は除きます。静脈瘤が存在する場合は、研究治療を開始する前に施設の基準に従って治療する必要があります
• -1日目にALT> 5 x ULNの被験者は登録の資格がありません
• -1日目に総ビリルビンが2.0 mg / dLを超える被験者は、登録の資格がありません
• -臨床的に明らかな腹水または脳症のある被験者、または未治療の静脈瘤は登録の資格がありません
• 画像に基づく主な門脈枝（Vp4）、下大静脈、またはHCCの心臓病変での門脈浸潤
• 過去 6 か月間に脳症を患ったことがある。 -脳症を制御するためにリファキシミンまたはラクツロースを服用している被験者は許可されていません
• 固形臓器または血液移植を受けた
• -ソラフェニブ以外のHCCに対する以前の全身療法、またはソラフェニブと治験薬の間の肝腫瘍への同時局所療法
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患がある（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬を使用）;補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。
• -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 試験治療の最初の投与前の7日以内;コルチコステロイドの生理学的用量の使用は、スポンサーとの協議後に承認される場合があります
• -肝臓への局所領域治療（経動脈化学塞栓術[TACE]、経動脈塞栓術[TAE]、放射線、放射線塞栓術、またはアブレーション）、または治験薬の初回投与前6週間以内の肝臓または他の部位への手術。 -小規模な手術は、研究治療の最初の投与の少なくとも7日前に行われている必要があります（サイクル1、1日目）; -被験者は、治療開始前の介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります（つまり、グレード= < 1またはベースライン）
• -追加の悪性腫瘍の既知の病歴があります。ただし、参加者が治癒の可能性がある治療を受けた場合を除きます その治療の開始から5年間、その疾患の再発の証拠はありません
• 現地の治験責任医師および放射線検査/CIVによって評価された、X線撮影で検出可能な（無症候性および/または以前に治療された場合でも）中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎を有する
• -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴がある、または現在の肺炎がある
• -全身療法を必要とする活動性感染症がある
• -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠がある、治験の全期間にわたる被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、透析を含む治療研究者の意見
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または物質乱用障害がある
• -妊娠中または授乳中、または妊娠または父親の子供を期待している 試験の予測期間内に、スクリーニング訪問から開始して、試験治療の最後の投与から120日後まで
• 抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-L2薬を含む以前の免疫療法を受けたことがある、または被験者が以前にメルクペムブロリズマブの臨床試験に参加したことがある場合
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の病歴があります（HIV 1/2抗体）
• 未治療の活動性 B 型肝炎がある;注: 登録の資格を得るには、HBV の抗ウイルス療法を治験薬の初回投与の少なくとも 3 か月前に行う必要があり、治験薬の初回投与前に HBV ウイルス量が 100 IU/mL 未満でなければなりません。ウイルス量が 100 IU/mL 未満のアクティブな HBV 治療を受けている患者は、研究治療を通じて同じ治療を継続する必要があります。抗 HBc (+) であり、HBsAg、抗 HBs、および HBV ウイルス量が陰性である被験者は、HBV の予防は必要ありませんが、再活性化を綿密に監視する必要があります。
• -HCVの治療を受けた被験者 = < ペムブロリズマブの開始から4週間;注: 未治療の HCV 患者および HCV 治療を完了した患者 >= 試験治療開始から 4 週間が適格
• -研究登録時にHBV / HCVまたは他の肝炎の組み合わせに二重感染している
• -研究療法の計画開始から30日以内に生ワクチンを接種した（サイクル1、1日目）;注: 注射用の季節性インフルエンザ ワクチンに使用される不活化ウイルス ワクチンは許可されます。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
• -治験薬の初回投与から14日以内にソラフェニブを投与された