Pembrolizumab con o sin elbasvir/grazoprevir y ribavirina en el tratamiento de pacientes con cáncer de hígado refractario avanzado

Criterios de inclusión:

• PARA BRAZO 1 Y 2: Sujetos con carcinoma hepatocelular (HCC) avanzado sin opción curativa; para el Grupo 2, los sujetos que son VHC positivos con infección por el virus del genotipo 1 o 4 se inscribirán
• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo; el sujeto también puede dar su consentimiento para la Investigación Biomédica Futura (FBR); sin embargo, el sujeto puede participar en el ensayo principal sin participar en FBR.
• Tener HCC documentado histológica o citológicamente (la documentación de la biopsia original para el diagnóstico es aceptable si el tejido tumoral no está disponible) o se requiere un diagnóstico clínico según los criterios de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD) en sujetos cirróticos; para sujetos sin cirrosis la confirmación histológica es obligatoria
• PARA LOS BRAZOS A Y B: Tienen enfermedad en estadio C de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) o enfermedad en estadio B de BCLC no susceptible de terapia locorregional o refractaria a la terapia locorregional, y no susceptible de tratamiento curativo
• Tener una puntuación hepática Child-Pugh A en la selección o dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Tener una esperanza de vida prevista de más de 3 meses.
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 según lo confirmado por la radiología cegada del MD Anderson; las lesiones diana situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones; Nota: se deben usar los mismos parámetros de adquisición y procesamiento de imágenes durante todo el estudio para un sujeto determinado
• Tener un estado funcional de 0 o 1 utilizando la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Tener progresión radiográfica objetiva documentada tras suspender el tratamiento con sorafenib o bien intolerancia al sorafenib; La intolerancia a sorafenib se define como: Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado >= 2 eventos adversos relacionados con el fármaco que a) persistieron a pesar de la terapia de apoyo integral de acuerdo con los estándares institucionales y b) persistieron o recurrieron después interrupción del tratamiento con sorafenib de al menos 7 días y reducción de la dosis en un nivel de dosis; los pacientes tratados con sorafenib como último tratamiento pueden comenzar con pembrolizumab al menos 14 días después de la última dosis de sorafenib
• PARA EL BRAZO B: Los sujetos con infección crónica por el VHC que reciben o no tratamiento pueden participar en el estudio; sujetos con una infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada o resuelta, definida como tener una prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativa y una prueba de anticuerpos centrales de la hepatitis B total (HBcAb) positiva y una prueba de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB negativa en la selección , son elegibles para el estudio
• Tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio (ciclo 1, día 1) (mujeres en edad fértil); si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Estar dispuesto a usar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 120 días (Brazo A) o 180 días (Brazo B) después de la última dosis del medicamento del estudio (sujetos masculinos y femeninos en edad fértil; los métodos anticonceptivos aceptables son de la siguiente manera: A) método único (uno de los siguientes es aceptable): a) dispositivo intrauterino (DIU); b) vasectomía de la pareja masculina de un sujeto femenino; c) varilla anticonceptiva implantada en la piel B) método combinado (requiere el uso de dos de los siguientes): a) diafragma con espermicida (no se puede usar junto con capuchón cervical/espermicida); c) capuchón cervical con espermicida (solo mujeres nulíparas); d) esponja anticonceptiva (solo mujeres nulíparas); e) condón masculino o condón femenino (no se pueden usar juntos); f) anticonceptivo hormonal: píldora anticonceptiva oral (píldora de estrógeno/progestágeno o píldora de progestágeno solo), parche cutáneo anticonceptivo, anillo anticonceptivo vaginal o inyección anticonceptiva subcutánea; la abstinencia (en relación con la actividad heterosexual) se puede usar como el único método anticonceptivo si se emplea consistentemente como el estilo de vida habitual y preferido del sujeto y si las agencias reguladoras locales y los Comités de Revisión Ética (ERC)/Juntas de Revisión Institucional (IRB) lo consideran aceptable. ; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación, etc.) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables; si un método anticonceptivo mencionado anteriormente está restringido por las normas/directrices locales, entonces no califica como un método anticonceptivo aceptable para los sujetos que participan en los sitios de este país/región
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1200/uL realizado dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento
• Plaquetas >= 60,000/uL realizadas dentro de los 7 días del inicio del tratamiento
• Hemoglobina >= 8 g/dL sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO) dentro de los 7 días realizados dentro de los 7 días del inicio del tratamiento
• Creatinina O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) O >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional; Nota: el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional realizado dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento
• Bilirrubina total =< 2 mg/dl, o bilirrubina directa =< ULN para aquellos con bilirrubina total > 2 x ULN realizada dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 5 x ULN realizados dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento
• Albúmina >= 3 g/dL realizada dentro de los 7 días del inicio del tratamiento
• Ración normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT o aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes realizados dentro de los 7 días de inicio del tratamiento
• PARA EL BRAZO B: Tener una carga viral GT1, GT4 o VHC detectable TD(q) basada en la prueba Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV, versión (v) 2.0 de una muestra de sangre; El ARN del VHC (10 000 UI/mL en sangre periférica) en el momento de la selección ha documentado infección crónica por VHC GT1, GT4 (sin evidencia de genotipo mixto): a. Positivo para anticuerpos anti-VHC, ARN del VHC o cualquiera de los GT del VHC anteriores al menos 3 meses antes de la detección (el ARN del VHC y el GT del VHC deben confirmarse mediante los resultados del laboratorio de detección) O b. Positivo para anticuerpos anti-VHC o ARN del VHC en el momento de la detección con una biopsia de hígado compatible con una infección crónica por el VHC (o una biopsia de hígado realizada antes de la inscripción con evidencia de enfermedad de hepatitis C crónica (CHC), como la presencia de fibrosis) o un Fibroscan realizado dentro de los 12 meses del día 1 de este estudio con un resultado de > 12,5 kPa o un FibroSure (Fibrotest) realizado durante la selección con una puntuación de > 0,75 y un índice de proporción de aspartato aminotransferasa (AST): plaquetas (APRI) de > 2
• PARA EL BRAZO B: Los sujetos deben someterse a la prueba de detección de polimorfismo de resistencia de HCV GT1a según la etiqueta de Zepatier
• PARA EL BRAZO B: Tener una evaluación de estadificación de la enfermedad hepática de la siguiente manera: La cirrosis se define como cualquiera de los siguientes: a. Una biopsia de hígado realizada antes del día 1 de este estudio que muestra cirrosis (F4) b. Fibroscan realizado dentro de los 12 meses calendario del día 1 de este estudio que muestra cirrosis con resultado > 12,5 kPa [29] c. Un FibroSure (Fibrotest) realizado durante la selección con una puntuación de > 0,75 y un índice de relación AST: plaquetas (APRI) de > 2; La ausencia de cirrosis se define como cualquiera de los siguientes: a. Biopsia de hígado realizada dentro de los 24 meses del día 1 de este estudio que muestra ausencia de cirrosis b. Fibroscan realizado dentro de los 12 meses del día 1 de este estudio con un resultado de =< 12,5 kPa [29] c. Una puntuación de Fibrosure (Fibrotest) de 0,48 y un índice de proporción entre AST y plaquetas (APRI) de =< 1 durante el corte de 12,5 kPa de Screening Fibroscan tiene un valor predictivo positivo del 90 % y una sensibilidad del 95 % para >/= F3; basado en un diagrama de caja y bigotes de distribución intercuartil > 12,5 kPa excluirá a la mayoría de los sujetos con fibrosis por metavir F3; en ausencia de un diagnóstico definitivo de presencia o ausencia de cirrosis según los criterios anteriores, se requiere una biopsia de hígado; los resultados de la biopsia hepática reemplazan los resultados obtenidos por Fibroscan o Fibrosure
• Los sujetos en el grupo B tratados con ribavirina (RBV) deben aceptar el control de la natalidad de doble barrera desde el día 1 hasta los 6 meses después de la última dosis de la terapia del estudio o serán excluidos de este ensayo.

Criterio de exclusión:

• Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio, medicamentos orales o intravenosos a base de hierbas/complementarios, o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento; los sujetos también deben haberse recuperado de la terapia asociada (es decir, al grado =< 1 o al inicio) y de los eventos adversos debidos a cualquier terapia previa
• Ha tenido sangrado por várices esofágicas o gástricas en los últimos 6 meses; a todos los sujetos se les realizará una prueba de detección de varices esofágicas, a menos que dicha prueba se haya realizado en los últimos 12 meses antes de la primera dosis del tratamiento; si hay várices, deben tratarse de acuerdo con los estándares institucionales antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Los sujetos con ALT > 5 x ULN en el día 1 no son elegibles para la inscripción
• Los sujetos con bilirrubina total > 2,0 mg/dL en el día 1 no son elegibles para la inscripción
• Los sujetos con ascitis o encefalopatía clínicamente aparentes, o várices no tratadas no son elegibles para la inscripción
• Invasión de la vena porta en la rama principal del portal (Vp4), vena cava inferior o afectación cardíaca de HCC basada en imágenes
• Ha tenido encefalopatía en los últimos 6 meses; no se permite a los sujetos que toman rifaximina o lactulosa para controlar su encefalopatía
• Tuvo un trasplante de órgano sólido o hematológico
• Haber recibido tratamiento sistémico previo para CHC que no sea sorafenib, o tratamiento local intercurrente para el tumor hepático entre sorafenib y el fármaco del estudio
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba; el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el patrocinador
• Ha recibido terapia locorregional en el hígado (quimioembolización transarterial [TACE], embolización transarterial [TAE], radiación, radioembolización o ablación) o cirugía en el hígado u otro sitio dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; la cirugía menor debe haber ocurrido al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (ciclo 1, día 1); los sujetos deben haberse recuperado adecuadamente (es decir, grado =< 1 o línea base) de la toxicidad y/o complicaciones de cualquier intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene antecedentes conocidos de una neoplasia maligna adicional, excepto si el participante se ha sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de recurrencia de esa enfermedad durante 5 años desde el inicio de esa terapia.
• Tiene metástasis en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa detectables radiográficamente (incluso si son asintomáticas y/o tratadas previamente) según lo evaluado por el investigador del sitio local y la revisión de radiología/CIV
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o hay neumonitis actual
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. en opinión del investigador tratante, incluida la diálisis
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido inmunoterapia previa, incluidos agentes anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o si el sujeto ha participado previamente en ensayos clínicos de pembrolizumab de Merck
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa no tratada; Nota: para calificar para la inscripción, la terapia antiviral para el VHB debe administrarse durante al menos 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio, y la carga viral del VHB debe ser inferior a 100 UI/mL antes de la primera dosis del fármaco del estudio; aquellos en terapia activa contra el VHB con cargas virales por debajo de 100 UI/mL deben permanecer en la misma terapia durante todo el tratamiento del estudio; aquellos sujetos que son anti-HBc (+) y negativos para HBsAg, Anti-HBs y carga viral del VHB no requieren profilaxis contra el VHB, pero necesitan un seguimiento estrecho para la reactivación
• Sujetos que han recibido terapia para el VHC = < 4 semanas desde el inicio de pembrolizumab; Nota: son elegibles aquellos con VHC no tratado y aquellos que completaron la terapia contra el VHC >= 4 semanas después del inicio del tratamiento del estudio.
• Tiene infección dual con HBV/HCV u otras combinaciones de hepatitis al ingresar al estudio
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio (ciclo 1, día 1); Nota: se permiten las vacunas de virus muertos utilizadas para las vacunas inyectables contra la influenza estacional; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Ha recibido sorafenib dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio