Pembrolizumab z lub bez elbaswiru/grazoprewiru i rybawiryny w leczeniu pacjentów z zaawansowanym, opornym na leczenie rakiem wątroby

Kryteria przyjęcia:

• DLA RAMIENIA 1 I 2: Osoby z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) bez możliwości wyleczenia; dla pacjentów z ramienia 2, którzy są HCV-dodatni z zakażeniem wirusem genotypu 1 lub 4, zostaną włączeni
• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie; podmiot może również wyrazić zgodę na przyszłe badania biomedyczne (FBR); jednak osoba badana może uczestniczyć w badaniu głównym bez udziału w FBR.
• mieć udokumentowany histologicznie lub cytologicznie HCC (dokumentacja oryginalnej biopsji do celów diagnostycznych jest dopuszczalna, jeśli tkanka nowotworowa jest niedostępna) lub wymagane jest rozpoznanie kliniczne według kryteriów American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) u pacjentów z marskością wątroby; dla osób bez marskości wątroby potwierdzenie histologiczne jest obowiązkowe
• DLA RAMIENIA A I B: Czy choroba raka wątroby w stadium C lub BCLC w stadium B nie podlega leczeniu miejscowemu lub jest oporna na leczenie miejscowe i nie kwalifikuje się do leczenia miejscowego
• Mieć wynik testu wątrobowego Child-Pugh A podczas badania przesiewowego lub w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Mają przewidywaną długość życia większą niż 3 miesiące
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1, potwierdzoną przez zaślepioną radiologię MD Anderson; zmiany docelowe zlokalizowane na obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję takich zmian; Uwaga: w całym badaniu dla danego podmiotu należy stosować te same parametry akwizycji i przetwarzania obrazu
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 według skali sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Mają udokumentowaną obiektywną progresję radiograficzną po zaprzestaniu leczenia sorafenibem lub nietolerancję sorafenibu; nietolerancję sorafenibu definiuje się jako: Zdarzenia niepożądane związane z lekiem stopnia CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) >= 2, które a) utrzymywały się pomimo kompleksowego leczenia wspomagającego zgodnie ze standardami instytucjonalnymi oraz b) utrzymywały się lub nawracały po przerwanie leczenia sorafenibem na co najmniej 7 dni i zmniejszenie dawki o jeden poziom dawki; pacjenci leczeni sorafenibem jako ostatnią mogą rozpocząć pembrolizumab po co najmniej 14 dniach od ostatniej dawki sorafenibu
• DLA RAMIENIA B: Osoby z przewlekłym zakażeniem HCV, które są leczone lub nieleczone, są dopuszczone do badania; osoby z przebytą lub wyleczoną infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), zdefiniowaną jako posiadające ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i dodatni wynik testu na całkowite przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) oraz ujemny wynik testu kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV podczas badania przesiewowego , kwalifikują się do badania
• mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku (cykl 1, dzień 1) (kobiety w wieku rozrodczym); jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Bądź chętny do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania przez 120 dni (Ramię A) lub 180 dni (Ramię B) po ostatniej dawce badanego leku (osoby płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym; dopuszczalne metody antykoncepcji są w następujący sposób: A) metoda pojedyncza (dopuszczalna jest jedna z poniższych): a) wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); b) wazektomia partnera płci żeńskiej; c) pręcik antykoncepcyjny wszczepiony w skórę B) metoda łączona (wymaga użycia dwóch z poniższych): a) diafragma ze środkiem plemnikobójczym (nie może być stosowana w połączeniu z kapturkiem naszyjkowym/środkiem plemnikobójczym); c) kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym (tylko nieródki); d) gąbka antykoncepcyjna (tylko dla nieródek); e) prezerwatywa męska lub prezerwatywa damska (nie mogą być używane razem); f) hormonalne środki antykoncepcyjne: doustna pigułka antykoncepcyjna (pigułka zawierająca estrogen/progestagen lub pigułka zawierająca wyłącznie progestagen), antykoncepcyjny plaster na skórę, dopochwowy krążek antykoncepcyjny lub podskórny zastrzyk antykoncepcyjny; abstynencja (w stosunku do aktywności heteroseksualnej) może być stosowana jako jedyna metoda antykoncepcji, jeśli jest konsekwentnie stosowana jako preferowany i zwykły styl życia pacjentki i jeśli zostanie uznana za akceptowalną przez lokalne agencje regulacyjne i komisje etyczne (ERC) / instytucjonalne komisje rewizyjne (IRB) ; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne itp.) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji; jeśli wymieniona powyżej metoda antykoncepcji jest ograniczona lokalnymi przepisami/wytycznymi, nie kwalifikuje się jako akceptowalna metoda antykoncepcji dla osób uczestniczących w placówkach w tym kraju/regionie
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1200/ul wykonana w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia
• Płytki krwi >= 60 000/ul wykonane w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia
• Hemoglobina >= 8 g/dl bez transfuzji lub uzależnienia od erytropoetyny (EPO) w ciągu 7 dni wykonane w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia
• Kreatynina LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] może być również stosowany zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB >= 60 ml/min u pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x instytucjonalna GGN; Uwaga: klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji, wykonanym w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia
• Bilirubina całkowita =< 2 mg/dl lub bilirubina bezpośrednia =< GGN dla osób z bilirubiną całkowitą > 2 x GGN wykonane w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 5 x GGN wykonane w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia
• Albumina >= 3 g/dl w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych, wykonane w ciągu 7 dni od rozpoczęcie leczenia
• DLA RAMIENIA B: Mieć wykrywalne miano wirusa GT1, GT4 lub HCV TD(q) na podstawie testu Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV, wersja (v)2.0 z próbki krwi; RNA HCV (10 000 IU/ml we krwi obwodowej) w czasie badania przesiewowego udokumentowało przewlekłe zakażenie HCV GT1, GT4 (bez dowodów na mieszany genotyp): a. Pozytywny wynik na obecność przeciwciał anty-HCV, HCV RNA lub któregokolwiek z powyższych HCV GT co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym (HCV RNA i HCV GT muszą być potwierdzone wynikami badań przesiewowych w laboratorium) LUB b. Dodatni wynik na obecność przeciwciał anty-HCV lub RNA HCV w czasie badania przesiewowego z biopsją wątroby zgodną z przewlekłym zakażeniem HCV (lub biopsją wątroby wykonaną przed włączeniem do badania z potwierdzonym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (PWZW C), takim jak obecność zwłóknienia) lub Fibroscan wykonany w ciągu 12 miesięcy od dnia 1 tego badania z wynikiem > 12,5 kPa lub FibroSure (Fibrotest) wykonany podczas skriningu z wynikiem > 0,75 i aminotransferazą asparaginianową (AST): wskaźnik współczynnika płytek krwi (APRI) > 2
• DLA RAMIENIA B: Uczestnicy muszą przejść podczas badania przesiewowego HCV GT1a pod kątem polimorfizmu oporności zgodnie z laboratorium Zepatier
• DLA RAMIENIA B: Należy przeprowadzić ocenę stopnia zaawansowania choroby wątroby w następujący sposób: Marskość definiuje się jako jedno z następujących: a. Biopsja wątroby wykonana przed 1. dniem tego badania wykazała marskość wątroby (F4) b. Fibroscan wykonany w ciągu 12 miesięcy kalendarzowych od dnia 1 tego badania wykazał marskość wątroby z wynikiem > 12,5 kPa [29] c. FibroSure (Fibrotest) wykonany podczas badania przesiewowego z wynikiem > 0,75 i wskaźnikiem AST: współczynnik płytek krwi (APRI) > 2; brak marskości definiuje się jako jedno z poniższych: a. Biopsja wątroby wykonana w ciągu 24 miesięcy od dnia 1 tego badania wykazująca brak marskości wątroby b. Fibroscan wykonany w ciągu 12 miesięcy od dnia 1 tego badania z wynikiem =< 12,5 kPa [29] c. Wynik Fibrosure (Fibrotest) wynoszący 0,48 i wskaźnik stosunku AST do współczynnika płytek krwi (APRI) =< 1 podczas badań przesiewowych Wartość odcięcia Fibroscan wynosząca 12,5 kPa ma dodatnią wartość predykcyjną równą 90% i czułość 95% dla >/= F3; na podstawie wykresu pudełkowego i wąsowego rozkładu międzykwartylowego > 12,5 kPa wykluczy większość pacjentów ze zwłóknieniem metawiru F3; w przypadku braku definitywnego rozpoznania obecności lub braku marskości wątroby na podstawie powyższych kryteriów wymagana jest biopsja wątroby; wyniki biopsji wątroby zastępują wyniki uzyskane za pomocą Fibroscan lub Fibrosure
• Osoby w grupie B leczone rybawiryną (RBV) muszą wyrazić zgodę na podwójną antykoncepcję od dnia 1 do 6 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii lub zostaną wykluczone z tego badania

Kryteria wyłączenia:

• obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego czynnika i otrzymał badaną terapię, ziołowy/uzupełniający lek doustny lub dożylny lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia; pacjenci muszą również wyleczyć się z towarzyszącej terapii (tj. do stopnia =< 1 lub wartości wyjściowej) i zdarzeń niepożądanych spowodowanych jakąkolwiek wcześniejszą terapią
• miał krwawienie z żylaków przełyku lub żołądka w ciągu ostatnich 6 miesięcy; wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu w kierunku żylaków przełyku, chyba że takie badanie przesiewowe zostało przeprowadzone w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leczenia; jeśli obecne są żylaki, należy je leczyć zgodnie ze standardami instytucji przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Osoby z aktywnością AlAT > 5 x GGN w dniu 1. nie kwalifikują się do rejestracji
• Pacjenci z bilirubiną całkowitą > 2,0 mg/dl w dniu 1 nie kwalifikują się do włączenia
• Pacjenci z klinicznie widocznym wodobrzuszem lub encefalopatią lub nieleczonymi żylakami nie kwalifikują się do włączenia
• Inwazja żyły wrotnej w głównej gałęzi wrotnej (Vp4), żyła główna dolna lub zajęcie serca przez HCC na podstawie obrazowania
• miał encefalopatię w ciągu ostatnich 6 miesięcy; osoby przyjmujące ryfaksyminę lub laktulozę w celu kontrolowania encefalopatii są niedozwolone
• Miał lity narząd lub przeszczep hematologiczny
• Miał wcześniejszą terapię ogólnoustrojową HCC inną niż sorafenib lub jednoczesną terapię miejscową guza wątroby między sorafenibem a badanym lekiem
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego; stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji ze sponsorem
• Otrzymał leczenie lokoregionalne wątroby (chemoembolizacja przeztętnicza [TACE], embolizacja przeztętnicza [TAE], promieniowanie, radioembolizacja lub ablacja) lub operację wątroby lub innego miejsca w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; drobna operacja musiała mieć miejsce co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (cykl 1, dzień 1); pacjenci muszą odpowiednio wyzdrowieć (tj. stopień =< 1 lub poziom wyjściowy) po toksyczności i/lub powikłaniach jakiejkolwiek interwencji przed rozpoczęciem terapii
• Ma znaną historię dodatkowego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem sytuacji, gdy uczestnik przeszedł terapię potencjalnie leczniczą bez dowodów nawrotu tej choroby przez 5 lat od rozpoczęcia tej terapii
• Ma wykrywalne radiologicznie (nawet jeśli bezobjawowe i/lub wcześniej leczone) przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych według oceny lokalnego badacza i przeglądu radiologicznego/CIV
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub występuje obecne zapalenie płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie, włączając dializę
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Otrzymał wcześniej immunoterapię, w tym leki anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2, lub jeśli pacjent brał wcześniej udział w badaniach klinicznych pembrolizumabu firmy Merck
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Ma nieleczone aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B; Uwaga: aby zakwalifikować się do badania, należy stosować terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 3 miesiące przed pierwszą dawką badanego leku, a miano wirusa HBV musi być mniejsze niż 100 IU/ml przed pierwszą dawką badanego leku; osoby poddawane aktywnej terapii HBV z miano wirusa poniżej 100 IU/ml powinny pozostać na tej samej terapii przez cały okres leczenia; osoby z przeciwciałami anty-HBc (+) i ujemne pod względem miana wirusa HBsAg, anty-HBs i HBV nie wymagają profilaktyki HBV, ale wymagają ścisłego monitorowania pod kątem reaktywacji
• Osoby, które otrzymały leczenie HCV =< 4 tygodnie od rozpoczęcia leczenia pembrolizumabem; Uwaga: kwalifikują się osoby z nieleczonym HCV i osoby, które ukończyły leczenie HCV >= 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Ma podwójną infekcję HBV/HCV lub inną kombinacją zapalenia wątroby w momencie włączenia do badania
• otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii (cykl 1, dzień 1); Uwaga: szczepionki zawierające zabite wirusy stosowane w szczepionkach przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• Otrzymał sorafenib w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku