Pembrolizumab s nebo bez elbasviru/grazopreviru a ribavirinu při léčbě pacientů s pokročilou refrakterní rakovinou jater

Kritéria pro zařazení:

• PRO RAMENO 1 A 2: Subjekty s pokročilým hepatocelulárním karcinomem (HCC) bez možnosti léčby; pro pacienty ramene 2, kteří jsou HCV pozitivní s infekcí virem genotypu 1 nebo 4, budou zařazeni
• Být ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem; subjekt může rovněž poskytnout souhlas pro budoucí biomedicínský výzkum (FBR); subjekt se však může zúčastnit hlavního líčení, aniž by se účastnil FBR.
• Mít histologicky nebo cytologicky dokumentovaný HCC (dokumentace původní biopsie pro diagnózu je přijatelná, pokud není k dispozici nádorová tkáň) nebo je vyžadována klinická diagnóza podle kritérií Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD) u pacientů s cirhózou; pro subjekty bez cirhózy je histologické potvrzení povinné
• PRO ARMA A A B: Mají rakovinu jater v Barceloně (BCLC) ve stádiu C nebo BCLC ve stádiu B, které není vhodné pro lokoregionální terapii nebo refrakterní na lokoregionální terapii a není vhodné pro kurativní léčebný přístup
• Mít jaterní skóre Child-Pugh A při screeningu nebo do 14 dnů po první dávce studovaného léku
• Mít předpokládanou délku života delší než 3 měsíce
• Mít měřitelnou chorobu na základě RECIST 1.1 potvrzenou zaslepenou radiologií MD Andersona; cílové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese; Poznámka: V průběhu studie pro daný subjekt by měly být použity stejné parametry získávání a zpracování obrazu
• mít výkonnostní stav 0 nebo 1 pomocí výkonnostní stupnice Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) do 7 dnů od první dávky studovaného léku
• mít zdokumentovanou objektivní radiologickou progresi po ukončení léčby sorafenibem nebo nesnášenlivost sorafenibu; nesnášenlivost sorafenibu je definována jako: Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) stupeň >= 2 nežádoucí příhody související s lékem, které a) přetrvávaly navzdory komplexní podpůrné léčbě podle institucionálních standardů a b) přetrvávaly nebo se opakovaly po přerušení léčby sorafenibem na nejméně 7 dní a snížení dávky o jednu dávkovou hladinu; pacienti léčení sorafenibem jako poslední léčbou mohou začít s pembrolizumabem nejméně 14 dní po poslední dávce sorafenibu
• PRO RAMENO B: Subjekty s chronickou infekcí HCV, které jsou léčeny nebo neléčené, mohou studovat; subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí virem hepatitidy B (HBV), definovanou jako osoby s negativním testem povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) a pozitivním testem na celkovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb) a negativním testem na HBV deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) při screeningu , jsou způsobilí ke studiu
• mít negativní těhotenský test v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku (cyklus 1, den 1) (ženy ve fertilním věku); pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Být ochotni používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů (rameno A) nebo 180 dnů (rameno B) po poslední dávce studovaného léku (muži a ženy ve fertilním věku; přijatelné metody antikoncepce jsou následovně: A) jediná metoda (přijatelná je jedna z následujících): a) nitroděložní tělísko (IUD); b) vasektomie mužského partnera ženského subjektu; c) antikoncepční tyčinka implantovaná do kůže B) kombinovaná metoda (vyžaduje použití dvou z následujících): a) diafragma se spermicidem (nelze použít ve spojení s cervikální čepičkou/spermicidem); c) cervikální čepice se spermicidem (pouze nulipary); d) antikoncepční houba (pouze nullipary); e) mužský nebo ženský kondom (nelze použít společně); f) hormonální antikoncepce: perorální antikoncepční pilulka (estrogenová/progestinová pilulka nebo pilulka obsahující pouze progestin), antikoncepční kožní náplast, vaginální antikoncepční kroužek nebo subkutánní antikoncepční injekce; abstinence (vzhledem k heterosexuální aktivitě) může být použita jako jediná metoda antikoncepce, pokud je důsledně používána jako preferovaný a obvyklý životní styl subjektu a pokud je považována za přijatelnou místními regulačními agenturami a komisemi pro etické hodnocení (ERC) / institucionálními kontrolními radami (IRB) ; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody atd.) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce; pokud je výše uvedená metoda antikoncepce omezena místními předpisy/směrnicemi, pak se nekvalifikuje jako přijatelná metoda antikoncepce pro subjekty účastnící se míst v této zemi/regionu
• Absolutní počet neutrofilů >= 1200/ul zjištěný během 7 dnů od zahájení léčby
• Krevní destičky >= 60 000/ul provedené během 7 dnů od zahájení léčby
• Hemoglobin >= 8 g/dl bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) do 7 dnů provedené do 7 dnů od zahájení léčby
• Kreatinin OR naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO >= 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN; Poznámka: Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu provedeného do 7 dnů od zahájení léčby
• Celkový bilirubin = < 2 mg/dl nebo přímý bilirubin = < ULN u pacientů s celkovým bilirubinem > 2 x ULN provedeným do 7 dnů od zahájení léčby
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 5 x ULN provedené do 7 dnů od zahájení léčby
• Albumin >= 3 g/dl provedené během 7 dnů od zahájení léčby
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií provedených do 7 dnů od zahájení léčby
• PRO RAMENO B: Mějte detekovatelnou GT1, GT4 nebo HCV virovou zátěž TD(q) na základě testu Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV, verze (v)2.0 ze vzorku krve; HCV RNA (10 000 IU/ml v periferní krvi) v době screeningu dokumentovala chronickou infekci HCV GT1, GT4 (bez průkazu smíšeného genotypu): a. Pozitivní na anti-HCV protilátku, HCV RNA nebo kteroukoli z výše uvedených HCV GT alespoň 3 měsíce před screeningem (HCV RNA a HCV GT musí být potvrzeny screeningovými laboratorními výsledky) NEBO b. Pozitivní na protilátky proti HCV nebo RNA HCV v době screeningu pomocí jaterní biopsie konzistentní s chronickou infekcí HCV (nebo jaterní biopsie provedené před zařazením do studie s průkazem chronické hepatitidy C (CHC), jako je přítomnost fibrózy) nebo Fibroscan provedený do 12 měsíců ode dne 1 této studie s výsledkem > 12,5 kPa nebo FibroSure (Fibrotest) provedený během screeningu se skóre > 0,75 a aspartátaminotransferáza (AST): index poměru krevních destiček (APRI) > 2
• PRO RAMENO B: Subjekty musí při screeningu podstoupit testování HCV GT1a na polymorfismus rezistence podle Zepatier labe
• PRO RAMENO B: Nechte si posoudit stádium onemocnění jater následovně: Cirhóza je definována jako jedna z následujících: a. Biopsie jater provedená před 1. dnem této studie prokázala cirhózu (F4) b. Fibroscan provedený do 12 kalendářních měsíců ode dne 1 této studie prokázal cirhózu s výsledkem > 12,5 kPa [29] c. FibroSure (Fibrotest) provedené během screeningu se skóre > 0,75 a AST: index poměru krevních destiček (APRI) > 2; nepřítomnost cirhózy je definována jako kterýkoli z následujících stavů: a. Biopsie jater provedená do 24 měsíců ode dne 1 této studie prokázala nepřítomnost cirhózy b. Fibroscan proveden do 12 měsíců ode dne 1 této studie s výsledkem =< 12,5 kPa [29] c. Skóre Fibrosure (Fibrotest) 0,48 a index poměru AST k trombocytům (APRI) =< 1 během screeningu Fibroscan cut-off 12,5 kPa má pozitivní prediktivní hodnotu 90 % a senzitivitu 95 % pro >/= F3; na základě krabicového a whisker grafu mezikvartilové distribuce > 12,5 kPa vyloučí většinu subjektů s fibrózou metaviru F3; při absenci definitivní diagnózy přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy podle výše uvedených kritérií je vyžadována jaterní biopsie; Výsledky jaterní biopsie nahrazují výsledky získané pomocí Fibroscan nebo Fibrosure
• Subjekty v rameni B léčené ribavirinem (RBV) musí souhlasit s dvojitou bariérovou antikoncepcí ode dne 1 do 6 měsíců po poslední dávce studijní terapie, jinak budou z této studie vyloučeny

Kritéria vyloučení:

• se v současné době účastní a podstupuje studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnocenou látkou a užíval studijní terapii, bylinnou/doplňkovou perorální nebo IV léčbu nebo použil vyšetřovací zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby; subjekty se také musí zotavit z přidružené terapie (tj. do stupně = < 1 nebo výchozí hodnoty) a z nežádoucích příhod způsobených jakoukoli předchozí terapií
• měl krvácení z jícnu nebo žaludečních varixů během posledních 6 měsíců; všechny subjekty budou vyšetřovány na jícnové varixy, pokud takový screening nebyl proveden v posledních 12 měsících před první dávkou léčby; pokud jsou přítomny varixy, měly by být před zahájením studijní léčby léčeny podle ústavních standardů
• Subjekty s ALT > 5 x ULN v den 1 nejsou způsobilé k zápisu
• Subjekty s celkovým bilirubinem > 2,0 mg/dl v den 1 nejsou způsobilé pro zařazení
• Subjekty s klinicky zjevným ascitem nebo encefalopatií nebo neléčenými varixy nejsou způsobilé pro zařazení.
• Invaze portální žíly v hlavní portální větvi (Vp4), dolní dutá žíla nebo srdeční postižení HCC na základě zobrazení
• měl v posledních 6 měsících encefalopatii; subjekty užívající rifaximin nebo laktulózu ke kontrole jejich encefalopatie nejsou povoleny
• Měl transplantovaný pevný orgán nebo hematologickou transplantaci
• Měl předchozí systémovou léčbu HCC jinou než sorafenib nebo interkurentní lokální léčbu jaterního nádoru mezi sorafenibem a studovaným lékem
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby; použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci se zadavatelem
• podstoupil lokoregionální terapii jater (transarteriální chemoembolizace [TACE], transarteriální embolizace [TAE], ozařování, radioembolizace nebo ablace) nebo operaci jater nebo jiného místa během 6 týdnů před první dávkou studovaného léku; menší chirurgický zákrok musí proběhnout alespoň 7 dní před první dávkou studijní léčby (cyklus 1, den 1); jedinci se musí před zahájením léčby adekvátně zotavit (tj. stupeň = < 1 nebo výchozí hodnota) z toxicity a/nebo komplikací z jakékoli intervence
• Má známou anamnézu dalšího zhoubného nádoru, kromě případů, kdy účastník podstoupil potenciálně kurativní terapii bez známek recidivy tohoto onemocnění po dobu 5 let od zahájení této terapie
• Má rentgenologicky detekovatelné (i když asymptomatické a/nebo dříve léčené) metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu podle hodnocení místního zkoušejícího a radiologického přehledu/CIV
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo je současná pneumonitida
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího, včetně dialýzy
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Absolvoval předchozí imunoterapii zahrnující přípravky anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2, nebo pokud se subjekt dříve účastnil klinických studií s pembrolizumabem společnosti Merck
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má neléčenou aktivní hepatitidu B; Poznámka: Abyste se kvalifikovali pro zařazení, musí být antivirová terapie HBV podávána alespoň 3 měsíce před první dávkou studovaného léku a virová zátěž HBV musí být před první dávkou studovaného léku nižší než 100 IU/ml; ti, kteří jsou na aktivní terapii HBV s virovou zátěží nižší než 100 IU/ml, by měli zůstat na stejné terapii po celou dobu studijní léčby; ti jedinci, kteří jsou anti-HBc (+) a negativní na HBsAg, Anti-HBs a virovou nálož HBV, nepotřebují profylaxi HBV, ale potřebují pečlivé sledování pro reaktivaci
• Subjekty, které byly léčeny pro HCV = < 4 týdny od zahájení pembrolizumabu; Poznámka: způsobilí pacienti s neléčenou HCV a ti, kteří dokončili léčbu HCV >= 4 týdny zahájení studie ve studii
• Při vstupu do studie má duální infekci HBV/HCV nebo jinou kombinaci hepatitidy
• obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie (cyklus 1, den 1); Poznámka: Vakcíny s usmrceným virem používané pro injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• Dostal sorafenib do 14 dnů od první dávky studovaného léku