Pembrolizumab med eller uden Elbasvir/Grazoprevir og Ribavirin til behandling af patienter med avanceret refraktær leverkræft

Inklusionskriterier:

• FOR ARM 1 OG 2: Forsøgspersoner med avanceret hepatocellulært karcinom (HCC) uden helbredende mulighed; for Arm 2-personer, der er HCV-positive med genotype 1- eller 4-virusinfektion, vil blive tilmeldt
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen; forsøgspersonen kan også give samtykke til Future Biomedical Research (FBR); forsøgspersonen kan dog deltage i hovedforsøget uden at deltage i FBR.
• Har histologisk eller cytologisk dokumenteret HCC (dokumentation af original biopsi til diagnose er acceptabel, hvis tumorvæv er utilgængeligt) eller klinisk diagnose fra American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier er påkrævet hos cirrose personer; for forsøgspersoner uden cirrose er histologisk bekræftelse obligatorisk
• FOR ARM A OG B: Har Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C sygdom eller BCLC stadium B sygdom, der ikke er modtagelig for lokoregional terapi eller refraktær over for lokoregional terapi og ikke modtagelig for en kurativ behandlingstilgang
• Få en Child-Pugh A-leverscore ved screening eller inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har en forventet forventet levetid på mere end 3 måneder
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1 som bekræftet af den blindede MD Anderson radiologi; mållæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner; Bemærk: de samme billedoptagelses- og behandlingsparametre skal bruges gennem hele undersøgelsen for et givet emne
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 ved brug af Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala inden for 7 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har dokumenteret objektiv radiografisk progression efter ophør af behandling med sorafenib ellers intolerance over for sorafenib; intolerance over for sorafenib er defineret som: Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 lægemiddelrelaterede bivirkninger, som både a) varede på trods af omfattende understøttende terapi i henhold til institutionelle standarder og b) fortsatte eller gentog sig efter sorafenib-behandlingsafbrydelse i mindst 7 dage og dosisreduktion med ét dosisniveau; patienter behandlet på sorafenib som sidste behandling kan starte pembrolizumab mindst 14 dage efter den sidste dosis sorafenib
• FOR ARM B: Forsøgspersoner med kronisk infektion med HCV, som er behandlet eller ubehandlet, er tilladt i undersøgelse; forsøgspersoner med en tidligere eller løst hepatitis B virus (HBV) infektion, defineret som at have en negativ hepatitis B overflade antigen (HBsAg) test og en positiv total hepatitis B kerne antistof (HBcAb) test og negativ HBV deoxyribonukleinsyre (DNA) test ved screening , er berettiget til studiet
• Få en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin (cyklus 1, dag 1) (kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder); hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Vær villig til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage (arm A) eller 180 dage (arm B) efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin (mandlige og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder; acceptable præventionsmetoder er som følger: A) enkelt metode (en af ​​følgende er acceptabel): a) intrauterin enhed (IUD); b) vasektomi af en kvindelig forsøgspersons mandlige partner; c) svangerskabsforebyggende stang implanteret i huden B) kombinationsmetode (kræver brug af to af følgende): a) membran med sæddræbende middel (kan ikke bruges sammen med cervikal hætte/spermicid); c) cervikal hætte med spermicid (kun nulliparøse kvinder); d) svangerskabsforebyggende svamp (kun nulliparøse kvinder); e) mandligt kondom eller kvindekondom (kan ikke bruges sammen); f) hormonprævention: p-pille (østrogen/progestin-pille eller p-pille alene), svangerskabsforebyggende hudplaster, vaginal svangerskabsforebyggende ring eller subkutan svangerskabsforebyggende injektion; afholdenhed (i forhold til heteroseksuel aktivitet) kan bruges som den eneste præventionsmetode, hvis den konsekvent anvendes som forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil, og hvis den anses for acceptabel af lokale tilsynsmyndigheder og etiske vurderingsudvalg (ERC'er)/Institutionelle vurderingsnævn (IRB'er) ; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptom-termiske, post-ægløsningsmetoder osv.) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder; hvis en præventionsmetode anført ovenfor er begrænset af lokale regler/retningslinjer, kvalificerer den ikke som en acceptabel præventionsmetode for forsøgspersoner, der deltager på steder i dette land/region
• Absolut neutrofiltal >= 1200/uL udført inden for 7 dage efter behandlingsstart
• Blodplader >= 60.000/uL udført inden for 7 dage efter behandlingsstart
• Hæmoglobin >= 8 g/dL uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed inden for 7 dage udført inden for 7 dage efter behandlingsstart
• Kreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER >= 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN; Bemærk: Kreatininclearance skal beregnes pr. institutionel standard udført inden for 7 dage efter behandlingsstart
• Total bilirubin =< 2 mg/dL eller direkte bilirubin =< ULN for dem med total bilirubin > 2 x ULN udført inden for 7 dage efter behandlingsstart
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 5 x ULN udført inden for 7 dage efter behandlingsstart
• Albumin >= 3 g/dL udført inden for 7 dage efter behandlingsstart
• International normaliseret ration (INR) eller protrombintid (PT) aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia udført inden for 7 dage efter behandlingsstart
• FOR ARM B: Har en påviselig GT1-, GT4- eller HCV-virusbelastning TD(q) baseret på Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-test, version (v)2.0 fra en blodprøve; HCV RNA (10.000 IE/ml i perifert blod) på screeningstidspunktet har dokumenteret kronisk HCV GT1, GT4 (uden tegn på blandet genotype) infektion: a. Positiv for anti-HCV-antistof, HCV RNA eller en af ​​de ovennævnte HCV GT'er mindst 3 måneder før screening (HCV RNA og HCV GT skal bekræftes ved screening af laboratorieresultater) ELLER b. Positiv for anti-HCV-antistof eller HCV-RNA på tidspunktet for screening med en leverbiopsi i overensstemmelse med kronisk HCV-infektion (eller en leverbiopsi udført før indskrivning med tegn på kronisk hepatitis C (CHC) sygdom, såsom tilstedeværelse af fibrose) eller en fibroscanning udført inden for 12 måneder efter dag 1 af denne undersøgelse med et resultat på > 12,5 kPa eller en FibroSure (Fibrotest) udført under screening med en score på > 0,75 og en aspartataminotransferase (AST): blodpladeforholdsindeks (APRI) på > 2
• FOR ARM B: Forsøgspersoner skal gennemgå ved screening HCV GT1a-testning for resistenspolymorfi i henhold til Zepatier-labe
• FOR ARM B: Få en leversygdomsstadievurdering som følger: Skrumpelever defineres som en af ​​følgende: a. En leverbiopsi udført før dag 1 af denne undersøgelse, der viser cirrhose (F4) b. Fibroscan udført inden for 12 kalendermåneder efter dag 1 af denne undersøgelse, der viste cirrhose med resultat > 12,5 kPa [29] c. En FibroSure (Fibrotest) udført under screening med en score på > 0,75 og et AST: blodpladeforholdsindeks (APRI) på > 2; fravær af skrumpelever defineres som en af ​​følgende: a. Leverbiopsi udført inden for 24 måneder efter dag 1 af denne undersøgelse, der viser fravær af cirrhose b. Fibroscan udført inden for 12 måneder efter dag 1 af denne undersøgelse med et resultat på =< 12,5 kPa [29] c. En Fibrosure (Fibrotest) score på 0,48 og AST til blodpladeforholdsindeks (APRI) på =< 1 under screening Fibroscan cut-off på 12,5 kPa har en positiv prædiktiv værdi på 90 % og en følsomhed på 95 % for >/= F3; baseret på boks og whisker-plot med interkvartilfordeling > 12,5 kPa vil udelukke størstedelen af ​​forsøgspersoner med metavir F3-fibrose; i fravær af en endelig diagnose af tilstedeværelse eller fravær af cirrhose ved ovenstående kriterier, er en leverbiopsi påkrævet; leverbiopsiresultater erstatter resultaterne opnået med Fibroscan eller Fibrosure
• Forsøgspersoner i arm B behandlet med ribavirin (RBV) skal acceptere dobbeltbarriere prævention fra dag 1 til 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesterapi, ellers er de udelukket fra dette forsøg

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesbehandling eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtaget undersøgelsesterapi, urte-/komplementær oral eller IV-medicin eller brugt et undersøgelsesudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen; forsøgspersoner skal også være kommet sig fra associeret terapi (dvs. til grad =< 1 eller baseline) og fra bivirkninger på grund af tidligere terapi
• Har haft esophageal eller gastrisk variceal blødning inden for de sidste 6 måneder; alle forsøgspersoner vil blive screenet for esophageal varicer, medmindre en sådan screening er blevet udført inden for de seneste 12 måneder før første dosis af behandlingen; hvis varicer er til stede, bør de behandles i overensstemmelse med institutionelle standarder, før undersøgelsesbehandling påbegyndes
• Forsøgspersoner med ALT > 5 x ULN på dag 1 er ikke kvalificerede til tilmelding
• Forsøgspersoner med total bilirubin > 2,0 mg/dL på dag 1 er ikke kvalificerede til tilmelding
• Forsøgspersoner med klinisk tilsyneladende ascites eller encefalopati eller ubehandlede varicer er ikke kvalificerede til tilmelding
• Portalveneinvasion ved hovedportalgrenen (Vp4), inferior vena cava eller hjerteinvolvering af HCC baseret på billeddannelse
• Har haft encefalopati inden for de sidste 6 måneder; forsøgspersoner på rifaximin eller lactulose for at kontrollere deres encefalopati er ikke tilladt
• Havde et solidt organ eller hæmatologisk transplantation
• Havde tidligere systemisk behandling for andre HCC end sorafenib, eller interkurrent lokal behandling af levertumoren mellem sorafenib og undersøgelseslægemidlet
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler); erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling; brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med sponsor
• Har modtaget lokoregional behandling af leveren (transarteriel kemoembolisering [TACE], transarteriel embolisering [TAE], stråling, radioembolisering eller ablation) eller kirurgi i leveren eller et andet sted inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; mindre operation skal have fundet sted mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (cyklus 1, dag 1); forsøgspersoner skal være restitueret tilstrækkeligt (dvs. grad =< 1 eller baseline) fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra enhver intervention før påbegyndelse af behandlingen
• Har en kendt anamnese med en yderligere malignitet, undtagen hvis deltageren har gennemgået potentielt helbredende behandling uden tegn på, at sygdommen er recidiverende i 5 år siden påbegyndelsen af ​​den pågældende behandling
• Har radiografisk påviselige (selvom asymptomatiske og/eller tidligere behandlede) metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis som vurderet af lokal undersøgelsessted og radiologisk gennemgang/CIV
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller der er aktuel pneumonitis
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende undersøgers opfattelse, herunder dialyse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Har modtaget tidligere immunterapi inklusive anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 midler, eller hvis forsøgspersonen tidligere har deltaget i Merck pembrolizumab kliniske forsøg
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har ubehandlet aktiv hepatitis B; Bemærk: For at kvalificere sig til optagelse skal antiviral behandling for HBV gives i mindst 3 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet, og HBV-virusmængden skal være mindre end 100 IE/ml før første dosis af undersøgelseslægemidlet. personer i aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forblive på den samme terapi under hele undersøgelsesbehandlingen; de forsøgspersoner, der er anti-HBc (+) og negative for HBsAg, Anti-HBs og HBV viral load, behøver ikke HBV-profylakse, men har brug for tæt overvågning for reaktivering
• Forsøgspersoner, der har modtaget behandling for HCV =< 4 uger fra starten af ​​pembrolizumab; Bemærk: dem med ubehandlet HCV og dem, der fuldførte HCV-behandling >= 4 ugers start på studiebehandlingen er kvalificerede
• Har dobbeltinfektion med HBV/HCV eller andre hepatitiskombinationer ved studiestart
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi (cyklus 1, dag 1); Bemærk: de dræbte virusvacciner, der anvendes til sæsonbestemte influenzavacciner til injektion, er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt
• Har modtaget sorafenib inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesmedicin