Pembrolizumabe com ou sem Elbasvir/Grazoprevir e Ribavirina no tratamento de pacientes com câncer de fígado refratário avançado

Critério de inclusão:

• PARA OS BRAÇOS 1 E 2: Indivíduos com carcinoma hepatocelular (HCC) avançado sem opção curativa; para o Braço 2, os indivíduos que são positivos para HCV com infecção pelo vírus genótipo 1 ou 4 serão inscritos
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo; o sujeito também pode fornecer consentimento para Pesquisa Biomédica Futura (FBR); no entanto, o sujeito pode participar do ensaio principal sem participar do FBR.
• Ter CHC documentado histológica ou citologicamente (documentação da biópsia original para diagnóstico é aceitável se o tecido tumoral não estiver disponível) ou diagnóstico clínico pelos critérios da Associação Americana para o Estudo de Doenças do Fígado (AASLD) em indivíduos cirróticos é necessário; para indivíduos sem cirrose a confirmação histológica é obrigatória
• PARA OS BRAÇOS A E B: Ter câncer de fígado da Barcelona Clinic (BCLC) estágio C ou BCLC estágio B não passível de terapia locorregional ou refratário à terapia locorregional e não passível de uma abordagem de tratamento curativo
• Ter uma pontuação hepática Child-Pugh A na triagem ou dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo
• Ter uma expectativa de vida prevista superior a 3 meses
• Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1, conforme confirmado pela radiologia cega do MD Anderson; lesões-alvo situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões; Nota: os mesmos parâmetros de aquisição e processamento de imagem devem ser usados ​​ao longo do estudo para um determinado sujeito
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 usando a escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo
• Ter progressão radiográfica objetiva documentada após interrupção do tratamento com sorafenibe ou intolerância ao sorafenibe; intolerância ao sorafenibe é definida como: Critério de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) grau >= 2 eventos adversos relacionados ao medicamento que a) persistiram apesar da terapia de suporte abrangente de acordo com os padrões institucionais e b) persistiram ou recorreram após interrupção do tratamento com sorafenibe por pelo menos 7 dias e redução da dose em um nível de dose; pacientes tratados com sorafenibe como último tratamento podem iniciar pembrolizumabe pelo menos 14 dias após a última dose de sorafenibe
• PARA ARM B: Indivíduos com infecção crônica por HCV que são tratados ou não tratados são permitidos no estudo; indivíduos com infecção passada ou resolvida pelo vírus da hepatite B (HBV), definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) negativo e um teste de anticorpo central total de hepatite B (HBcAb) positivo e teste de ácido desoxirribonucléico (DNA) de HBV negativo na triagem , são elegíveis para o estudo
• Ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo (ciclo 1, dia 1) (indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar); se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Estar disposto a usar um método anticoncepcional adequado para o curso do estudo até 120 dias (Grupo A) ou 180 dias (Grupo B) após a última dose da medicação do estudo (sujeitos masculinos e femininos com potencial para engravidar; métodos contraceptivos aceitáveis ​​são como segue: A) método único (um dos seguintes é aceitável): a) dispositivo intrauterino (DIU); b) vasectomia do parceiro do sexo feminino; c) haste anticoncepcional implantada na pele B) método combinado (requer o uso de dois dos seguintes): a) diafragma com espermicida (não pode ser usado em conjunto com capuz cervical/espermicida); c) capuz cervical com espermicida (somente nulíparas); d) esponja anticoncepcional (somente nulíparas); e) preservativo masculino ou preservativo feminino (não podem ser usados ​​juntos); f) anticoncepcional hormonal: pílula anticoncepcional oral (pílula de estrogênio/progestágeno ou pílula só de progestágeno), adesivo cutâneo anticoncepcional, anel anticoncepcional vaginal ou injeção anticoncepcional subcutânea; a abstinência (em relação à atividade heterossexual) pode ser usada como o único método de contracepção se for consistentemente empregada como o estilo de vida preferido e usual do sujeito e se for considerado aceitável pelas agências reguladoras locais e Comitês de Revisão Ética (ERCs)/Conselhos de Revisão Institucional (IRBs) ; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação, etc.) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis; se um método contraceptivo listado acima for restrito por regulamentos/diretrizes locais, ele não se qualifica como um método contraceptivo aceitável para indivíduos que participam de centros neste país/região
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1200/uL realizada dentro de 7 dias após o início do tratamento
• Plaquetas >= 60.000/uL realizadas até 7 dias após o início do tratamento
• Hemoglobina >= 8 g/dL sem transfusão ou dependência de eritropoetina (EPO) dentro de 7 dias realizada dentro de 7 dias após o início do tratamento
• Creatinina OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina) =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU >= 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional; Nota: a depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional realizado até 7 dias após o início do tratamento
• Bilirrubina total =< 2 mg/dL, ou bilirrubina direta =< LSN para aqueles com bilirrubina total > 2 x LSN realizada dentro de 7 dias após o início do tratamento
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 5 x LSN realizado dentro de 7 dias após o início do tratamento
• Albumina >= 3 g/dL realizada até 7 dias após o início do tratamento
• Ração normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) = < 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes realizado dentro de 7 dias de início do tratamento
• PARA O BRAÇO B: Ter uma carga viral de GT1, GT4 ou HCV TD(q) detectável com base no teste Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV, versão (v)2.0 a partir de uma amostra de sangue; HCV RNA (10.000 UI/mL no sangue periférico) no momento da triagem tem documentado infecção crônica por HCV GT1, GT4 (sem evidência de genótipo misto): a. Positivo para anticorpo anti-HCV, HCV RNA ou qualquer um dos VHC GTs acima, pelo menos 3 meses antes da triagem (HCV RNA e HCV GT devem ser confirmados por resultados laboratoriais de triagem) OU b. Positivo para anticorpo anti-HCV ou HCV RNA no momento da triagem com uma biópsia hepática consistente com infecção crônica por HCV (ou uma biópsia hepática realizada antes da inscrição com evidência de doença crônica por hepatite C (CHC), como a presença de fibrose) ou um Fibroscan realizado dentro de 12 meses do dia 1 deste estudo com um resultado de > 12,5 kPa ou um FibroSure (Fibrotest) realizado durante a triagem com uma pontuação de > 0,75 e um aspartato aminotransferase (AST): índice de razão plaquetária (APRI) de > 2
• PARA O BRAÇO B: Os indivíduos devem ser submetidos ao teste de triagem de HCV GT1a para polimorfismo de resistência conforme Zepatier labe
• PARA O BRAÇO B: Faça a avaliação do estadiamento da doença hepática da seguinte forma: A cirrose é definida como qualquer uma das seguintes: a. Uma biópsia hepática realizada antes do dia 1 deste estudo mostrando cirrose (F4) b. Fibroscan realizado dentro de 12 meses do dia 1 deste estudo mostrando cirrose com resultado > 12,5 kPa [29] c. Um FibroSure (Fibrotest) realizado durante a triagem com uma pontuação de > 0,75 e um AST: índice de razão plaquetária (APRI) de > 2; a ausência de cirrose é definida como qualquer um dos seguintes: a. Biópsia hepática realizada dentro de 24 meses do dia 1 deste estudo mostrando ausência de cirrose b. Fibroscan realizado dentro de 12 meses do Dia 1 deste estudo com um resultado de =< 12,5 kPa [29] c. Uma pontuação de Fibrosure (Fibrotest) de 0,48 e AST para Índice de Razão de Plaquetas (APRI) de =< 1 durante o corte de Fibroscan de Triagem de 12,5 kPa tem um valor preditivo positivo de 90% e uma sensibilidade de 95% para >/= F3; com base no box and whisker plot da distribuição interquartil > 12,5 kPa excluirá a maioria dos indivíduos com fibrose por metavir F3; na ausência de um diagnóstico definitivo de presença ou ausência de cirrose pelos critérios acima, uma biópsia hepática é necessária; os resultados da biópsia hepática substituem os resultados obtidos por Fibroscan ou Fibrosure
• Indivíduos no braço B tratados com ribavirina (RBV) devem concordar com o controle de natalidade de dupla barreira do dia 1 a 6 meses após a última dose da terapia do estudo ou serão excluídos deste estudo

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo, medicamentos fitoterápicos/complementares orais ou IV, ou usou um dispositivo de investigação dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento; os indivíduos também devem ter se recuperado da terapia associada (ou seja, para grau = < 1 ou linha de base) e de eventos adversos devido a qualquer terapia anterior
• Teve sangramento de varizes esofágicas ou gástricas nos últimos 6 meses; todos os indivíduos serão rastreados para varizes esofágicas, a menos que tal triagem tenha sido realizada nos últimos 12 meses antes da primeira dose de tratamento; se houver varizes, elas devem ser tratadas de acordo com os padrões institucionais antes de iniciar o tratamento do estudo
• Indivíduos com ALT > 5 x LSN no dia 1 não são elegíveis para inscrição
• Indivíduos com bilirrubina total > 2,0 mg/dL no dia 1 não são elegíveis para inscrição
• Indivíduos com ascite ou encefalopatia clinicamente aparente ou varizes não tratadas não são elegíveis para inscrição
• Invasão da veia porta no ramo portal principal (Vp4), veia cava inferior ou envolvimento cardíaco do CHC com base em exames de imagem
• Teve encefalopatia nos últimos 6 meses; indivíduos em uso de rifaximina ou lactulose para controlar sua encefalopatia não são permitidos
• Teve órgão sólido ou transplante hematológico
• Teve terapia sistêmica anterior para CHC diferente de sorafenibe, ou terapia local intercorrente para o tumor hepático entre sorafenibe e o medicamento do estudo
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental; o uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta ao patrocinador
• Recebeu terapia locorregional para o fígado (quimioembolização transarterial [TACE], embolização transarterial [TAE], radiação, radioembolização ou ablação) ou cirurgia para o fígado ou outro local dentro de 6 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo; uma pequena cirurgia deve ter ocorrido pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (ciclo 1, dia 1); os indivíduos devem ter se recuperado adequadamente (ou seja, grau = < 1 ou linha de base) da toxicidade e/ou complicações de qualquer intervenção antes de iniciar a terapia
• Tem um histórico conhecido de malignidade adicional, exceto se o participante foi submetido a terapia potencialmente curativa sem evidência de recorrência dessa doença por 5 anos desde o início dessa terapia
• Tem metástases do sistema nervoso central (SNC) detectáveis ​​radiograficamente (mesmo se assintomáticas e/ou previamente tratadas) e/ou meningite carcinomatosa, conforme avaliado pelo investigador local e revisão radiológica/CIV
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou há pneumonia atual
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, incluindo diálise
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Recebeu imunoterapia anterior, incluindo agentes anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou se o sujeito já participou de ensaios clínicos de pembrolizumabe da Merck
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem hepatite B ativa não tratada; Observação: para se qualificar para inscrição, a terapia antiviral para HBV deve ser administrada por pelo menos 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo e a carga viral do HBV deve ser inferior a 100 UI/mL antes da primeira dose do medicamento do estudo; aqueles em terapia ativa para VHB com cargas virais abaixo de 100 UI/mL devem permanecer na mesma terapia durante todo o tratamento do estudo; aqueles indivíduos que são anti-HBc (+) e negativos para HBsAg, Anti-HBs e carga viral de HBV não requerem profilaxia de HBV, mas precisam de monitoramento rigoroso para reativação
• Indivíduos que receberam terapia para HCV =< 4 semanas desde o início do pembrolizumabe; Nota: aqueles com HCV não tratado e aqueles que completaram a terapia HCV >= 4 semanas do início do tratamento do estudo são elegíveis
• Tem infecção dupla com HBV/HCV ou outras combinações de hepatite na entrada no estudo
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo (ciclo 1, dia 1); Nota: as vacinas de vírus mortos usadas para vacinas contra influenza sazonal para injeção são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Recebeu sorafenibe em até 14 dias após a primeira dose da medicação do estudo