진행성 불응성 간암 환자 치료에서 엘바스비르/그라조프레비르 및 리바비린을 병용하거나 병용하지 않는 펨브롤리주맙

포함 기준:

• ARM 1 및 2의 경우: 치료 옵션이 없는 진행성 간세포 암종(HCC) 환자; 유전자형 1 또는 4 바이러스 감염이 있는 HCV 양성인 Arm 2 피험자가 등록됩니다.
• 시험에 대한 서면 동의서를 기꺼이 제공하고 제공할 수 있어야 합니다. 피험자는 또한 FBR(Future Biomedical Research)에 대한 동의를 제공할 수 있습니다. 그러나 피험자는 FBR에 참여하지 않고 본 시험에 참여할 수 있습니다.
• 조직학적 또는 세포학적으로 문서화된 HCC(종양 조직을 사용할 수 없는 경우 진단을 위한 원래의 생검 문서가 허용됨)가 있거나 간경변 피험자에서 미국 간 질환 연구 협회(AASLD) 기준에 의한 임상 진단이 필요합니다. 간경변이 없는 피험자의 경우 조직학적 확인이 필수입니다.
• ARM A 및 B의 경우: 바르셀로나 임상 간암(BCLC) C기 질환 또는 BCLC B기 질환이 국소 요법에 적합하지 않거나 국소 요법에 불응하고 근치적 치료 접근법에 적합하지 않은 경우
• 스크리닝 시 또는 연구 약물의 첫 투여 후 14일 이내에 Child-Pugh A 간 점수를 받음
• 예상 수명이 3개월 이상인 경우
• 눈이 먼 MD Anderson 방사선에 의해 확인된 RECIST 1.1을 기반으로 측정 가능한 질병이 있습니다. 이전에 조사된 영역에 위치한 표적 병변은 이러한 병변에서 진행이 입증된 경우 측정 가능한 것으로 간주됩니다. 참고: 주어진 주제에 대해 연구 전반에 걸쳐 동일한 이미지 획득 및 처리 매개변수를 사용해야 합니다.
• 연구 약물의 첫 투여 후 7일 이내에 Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 척도를 사용하여 수행 상태가 0 또는 1이어야 합니다.
• 소라페닙 치료를 중단하거나 소라페닙에 대한 불내성을 나타낸 후 객관적인 방사선학적 진행을 문서화했습니다. 소라페닙에 대한 과민증은 다음과 같이 정의됩니다: CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 등급 >= 2 약물 관련 이상반응(a) 제도적 기준에 따른 종합적인 지지 요법에도 불구하고 지속됨 및 b) 이후 지속되거나 재발됨 최소 7일의 소라페닙 치료 중단 및 한 용량 수준의 용량 ​​감소; 마지막 치료로 소라페닙을 투여받은 환자는 소라페닙의 마지막 투여 후 최소 14일 후에 펨브롤리주맙을 시작할 수 있습니다.
• ARM B의 경우: 치료를 받았거나 치료받지 않은 HCV에 의한 만성 감염 대상자는 연구에 허용됩니다. 스크리닝 시 음성 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 검사 및 양성 총 B형 간염 핵심 항체(HBcAb) 검사 및 음성 HBV 데옥시리보핵산(DNA) 검사를 갖는 것으로 정의되는 과거 또는 해결된 B형 간염 바이러스(HBV) 감염이 있는 피험자 , 연구 대상
• 연구 약물의 첫 번째 용량(주기 1, 1일)을 받기 전 72시간 이내에 소변 또는 혈청 임신 검사에서 음성을 보임(가임 여성 피험자); 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.
• 연구 약물의 마지막 투여 후 120일(A군) 또는 180일(B군)까지 연구 과정 동안 적절한 피임 방법을 기꺼이 사용할 의향이 있음(가임기 남성 및 여성 피험자; 허용되는 피임 방법은 다음과 같음) A) 단일 방법(다음 중 하나가 허용됨): a) 자궁내 장치(IUD); b) 여성 피험자의 남성 파트너의 정관 절제술; c) 피부에 이식된 피임 막대 B) 조합 방법(다음 중 두 가지를 사용해야 함): a) 살정제 포함 다이어프램(경부 캡/살정제와 함께 사용할 수 없음); c) 살정제가 함유된 자궁경부 캡(무산부 여성만 해당); d) 피임 스펀지(무산부 여성만 해당); e) 남성용 콘돔 또는 여성용 콘돔(함께 사용할 수 없음) f) 호르몬 피임약: 경구 피임약(에스트로겐/프로게스틴 알약 또는 프로게스틴 단독 알약), 피임 피부 패치, 질 피임 링 또는 피하 피임 주사; 금욕(이성애 활동과 관련하여)은 피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식으로 일관되게 사용하고 지역 규제 기관 및 윤리 검토 위원회(ERC)/기관 검토 위원회(IRB)에서 허용되는 것으로 간주되는 경우 유일한 피임 방법으로 사용할 수 있습니다. ; 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증열, 배란 후 방법 등) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다. 위에 나열된 피임 방법이 현지 규정/지침에 의해 제한되는 경우 해당 국가/지역의 현장에서 참여하는 피험자에게 허용되는 피임 방법으로 적합하지 않습니다.
• 치료 개시 7일 이내에 수행된 절대 호중구 수 >= 1200/uL
• 혈소판 >= 치료 시작 7일 이내에 수행된 60,000/uL
• 치료 시작 7일 이내에 수행된 7일 이내에 수혈 또는 에리스로포이에틴(EPO) 의존성이 없는 헤모글로빈 >= 8g/dL
• 크레아티닌 OR 측정 또는 계산된 크레아티닌 청소율(사구체 여과율[GFR]은 또한 크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율 대신에 사용될 수 있음) =< 1.5 x 정상 상한(ULN) 또는 >= 크레아티닌 수준 > 1.5 x 기관 ULN; 참고: 크레아티닌 청소율은 치료 시작 7일 이내에 수행된 기관 표준에 따라 계산해야 합니다.
• 총 빌리루빈 =< 2 mg/dL, 또는 직접 빌리루빈 =< 총 빌리루빈 > 2 x ULN인 경우 치료 시작 7일 이내에 수행된 ULN
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic-oxaloacetic transaminase[SGOT]) 및 alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) = < 5 x ULN 치료 시작 7일 이내에 수행
• 치료 시작 7일 이내에 알부민 >= 3g/dL 수행
• 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) =< 1.5 x ULN 치료 개시
• ARM B의 경우: 혈액 샘플에서 Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV 테스트 버전(v)2.0을 기반으로 검출 가능한 GT1, GT4 또는 HCV 바이러스 부하 TD(q)가 있어야 합니다. 스크리닝 당시 HCV RNA(말초 혈액 내 10,000 IU/mL)는 만성 HCV GT1, GT4(혼합 유전자형의 증거 없음) 감염을 기록했습니다. a. 항-HCV 항체, HCV RNA 또는 스크리닝 최소 3개월 전에 위의 HCV GT 중 하나에 대해 양성(HCV RNA 및 HCV GT는 스크리닝 실험실 결과로 확인되어야 함) 또는 b. 만성 HCV 감염과 일치하는 간 생검(또는 섬유증의 존재와 같은 만성 C형 간염(CHC) 질환의 증거와 함께 등록 전에 수행된 간 생검)으로 스크리닝 시 항-HCV 항체 또는 HCV RNA에 대해 양성이거나 > 12.5 kPa의 결과로 본 연구의 1일 12개월 이내에 수행된 Fibroscan 또는 > 0.75의 점수로 스크리닝 동안 수행된 FibroSure(Fibrotest) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST): 혈소판 비율 지수(APRI) > 2
• ARM B의 경우: 피험자는 Zepatier 실험실에 따라 저항성 다형성에 대한 HCV GT1a 검사 선별 검사를 받아야 합니다.
• ARM B의 경우: 다음과 같이 간 질환 병기 평가를 받습니다. 간경변증은 다음 중 하나로 정의됩니다. 간경화(F4)를 나타내는 이 연구의 1일 전에 수행된 간 생검 b. 12.5kPa 이상의 결과를 보이는 간경변증을 보이는 이 연구의 1일차로부터 12개월 이내에 수행된 Fibroscan [29] c. > 0.75의 점수 및 > 2의 AST: 혈소판 비율 지수(APRI)로 스크리닝 동안 수행된 FibroSure(Fibrotest); 간경변증이 없는 것은 다음 중 하나로 정의됩니다. 이 연구의 1일차로부터 24개월 이내에 간 생검을 수행하여 간경변증이 없음을 보여줌 b. Fibroscan은 이 연구의 1일차 12개월 이내에 =< 12.5 kPa의 결과로 수행되었습니다[29] c. 0.48의 Fibrosure(Fibrotest) 점수 및 12.5kPa의 선별 Fibroscan 컷오프 동안 AST 대 혈소판 비율 지수(APRI) =< 1은 >/= F3에 대해 90%의 양성 예측값 및 95%의 민감도를 가지며; 사분위수 분포 > 12.5 kPa의 박스 및 위스커 플롯을 기반으로 하면 metavir F3 섬유증이 있는 대부분의 피험자가 제외됩니다. 위의 기준에 따라 간경변의 유무에 대한 확실한 진단이 없는 경우 간 생검이 필요합니다. 간 생검 결과는 Fibroscan 또는 Fibrosure에서 얻은 결과를 대체합니다.
• 리바비린(RBV)으로 치료받은 B군 피험자는 연구 요법의 마지막 투여 후 1일부터 6개월까지 이중 장벽 피임에 동의해야 합니다. 그렇지 않으면 이 시험에서 제외됩니다.

제외 기준:

• 현재 참여하여 연구 요법을 받고 있거나 연구 약제의 연구에 참여하고 연구 요법, 약초/보완 경구 또는 IV 약물을 받았거나 첫 번째 치료 용량의 4주 이내에 조사 장치를 사용했습니다. 피험자는 또한 관련 치료(즉, 등급 =< 1 또는 기준선) 및 이전 치료로 인한 부작용으로부터 회복되어야 합니다.
• 지난 6개월 이내에 식도 또는 위정맥류 출혈이 있었습니다. 첫 번째 치료 투여 전 지난 12개월 동안 그러한 선별이 수행되지 않은 경우, 모든 피험자는 식도 정맥류에 대해 선별될 것입니다. 정맥류가 있는 경우 연구 치료를 시작하기 전에 기관 표준에 따라 치료해야 합니다.
• 제1일에 ALT > 5 x ULN인 피험자는 등록할 자격이 없습니다.
• 1일째 총 빌리루빈 > 2.0 mg/dL인 피험자는 등록할 수 없습니다.
• 임상적으로 명백한 복수 또는 뇌병증이 있거나 치료되지 않은 정맥류가 있는 피험자는 등록할 수 없습니다.
• 주문맥 가지(Vp4)의 문맥 침습, 하대정맥 또는 영상에 기반한 HCC의 심장 침범
• 지난 6개월 동안 뇌병증이 있었습니다. 뇌병증을 조절하기 위해 리팍시민 또는 락툴로스를 복용하는 피험자는 허용되지 않습니다.
• 고형 장기 또는 혈액 이식을 받은 경우
• 소라페닙 이외의 HCC에 대한 사전 전신 요법 또는 소라페닙과 연구 약물 사이의 간 종양에 대한 동시 국소 요법을 받음
• 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있거나, 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
• 면역결핍 진단을 받았거나 시험 치료의 첫 투여 전 7일 이내에 전신 스테로이드 요법 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있습니다. 코르티코스테로이드의 생리학적 투여량 사용은 후원자와 협의 후 승인될 수 있습니다.
• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 6주 이내에 간에 대한 국소 치료(경동맥 화학색전술[TACE], 경동맥 색전술[TAE], 방사선, 방사선색전술 또는 절제술) 또는 간 또는 다른 부위에 대한 수술을 받았음; 경미한 수술은 연구 치료제의 첫 번째 투여(주기 1, 1일) 최소 7일 전에 발생해야 합니다. 피험자는 요법을 시작하기 전에 개입으로 인한 독성 및/또는 합병증으로부터 적절하게(즉, 등급 =< 1 또는 기준선) 회복되어야 합니다.
• 추가 악성 종양의 알려진 이력이 있습니다. 단, 참가자가 해당 요법을 시작한 후 5년 동안 해당 질병 재발의 증거 없이 잠재적인 치유 요법을 받은 경우는 예외입니다.
• 방사선학적으로 검출 가능한(무증상 및/또는 이전에 치료를 받은 경우에도) 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 현지 현장 조사관 및 방사선 검토/CIV에 의해 평가된 암종성 수막염이 있음
• 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴 병력이 있거나 현재 폐렴이 있는 경우
• 전신 치료가 필요한 활동성 감염이 있는 경우
• 임상시험 결과를 혼란스럽게 만들거나, 임상시험 전체 기간 동안 피험자의 참여를 방해하거나, 참여하는 피험자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 요법 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있는 경우, 투석을 포함하여 치료 조사자의 의견에 따라
• 시험 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애를 알고 있음
• 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 스크리닝 방문을 시작으로 시험 치료의 마지막 투여 후 120일까지 예상되는 시험 기간 내에 아이를 임신 또는 출산할 것으로 예상되는 경우
• 항-PD-1, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 제제를 포함하는 이전 면역 요법을 받았거나 대상이 이전에 Merck pembrolizumab 임상 시험에 참여한 경우
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV)(HIV 1/2 항체)의 알려진 병력이 있는 경우
• 치료받지 않은 활동성 B형 간염이 있습니다. 참고: 등록 자격을 얻으려면 HBV에 대한 항바이러스 요법은 연구 약물의 첫 번째 투여 전 최소 3개월 동안 제공되어야 하며 HBV 바이러스 수치는 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 100 IU/mL 미만이어야 합니다. 바이러스 부하가 100 IU/mL 미만인 활성 HBV 요법을 받는 사람은 연구 치료 기간 동안 동일한 요법을 유지해야 합니다. anti-HBc (+)이고 HBsAg, Anti-HBs 및 HBV 바이러스 부하에 대해 음성인 피험자는 HBV 예방이 필요하지 않지만 재활성화를 위해 면밀한 모니터링이 필요합니다.
• HCV 치료를 받은 피험자 = 펨브롤리주맙 시작으로부터 4주 미만; 참고: 치료되지 않은 HCV 환자 및 HCV 치료를 완료한 사람 >= 연구 치료 시작 4주 후에 자격이 있습니다.
• 연구 시작 시 HBV/HCV 또는 기타 간염 조합에 이중 감염됨
• 연구 요법의 계획된 시작(주기 1, 1일)으로부터 30일 이내에 생백신을 접종받았음; 참고: 주사용 계절 인플루엔자 백신에 사용되는 사멸 바이러스 백신은 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: FluMist)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.
• 연구 약물의 첫 투여 후 14일 이내에 소라페닙을 투여받았음